CIPHARMA - Doutorado (Teses)
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Resultados da Pesquisa
Item Nanocápsulas de Arteméter : caracterização físico- química, cardiotoxicidade, neurotoxicidade e eficácia na malária experimental.(2014) Diniz, Alessandra Teixeira Vidal; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Guimarães, Andrea Grabe; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Braga, Érika Martins; Bahia, Maria Terezinha; Leite, Romulo; Teixeira, Helder FerreiraMesmo com o incremento das pesquisas na área e os esforços para sua erradicação, a malária persiste como um grave problema de saúde no Brasil e no mundo. As pesquisas recentes na área utilizam estratégias como o rejuvenescimento terapêutico de fármacos existentes, através de sua associação a nanocarreadores. No presente estudo foram desenvolvidas e caracterizadas nanocápsulas poliméricas de PCL e PLA-PEG para a administração intravenosa (IV) de arteméter, um antimalárico lipofílico e com tempo de meia-vida plasmática curta. As partículas obtidas apresentaram tamanho entre 197 e 296nm, com percentuais de encapsulação superiores a 93%. Sua eficácia antimalárica foi comprovada frente ao Plasmodium berghei sensível à cloroquina. A toxicidade cardiovascular aguda induzida pela administração IV do arteméter, fármaco com potencial arritimogênico, foi avaliada por meio das alterações de pressão arterial (PA) e ECG, bem como a neurotoxicidade, utilizando-se protocolo de avaliação comportamental. Dois protocolos foram utilizados para avaliar as alterações cardiovasculares in vivo: doses únicas e múltiplas de arteméter livre e em nanocápsulas foram administradas pela via IV a ratos Wistar. As doses únicas de 40 e 80 mg/kg de arteméter livre induziram um prolongamento do intervalo QT de 19,6 e 32,8%, respectivamente, e de 7,9 e 16,4% para as nanocápsulas de arteméter nas mesmas doses. Foram observadas hipotensão grave e bradicardia nos animais que receberam arteméter livre, com reduções na PAS e PAD de 17,8 e 22,2% para a dose de 40 mg/kg e de 41,4% e 49,9% para a dose de 80 mg/kg, respectivamente. Da mesma forma, após quatro doses de 20 mg/kg, o prolongamento do intervalo QT foi de 22,7% para o arteméter livre e 5,6% para o arteméter em nanocápsulas. No protocolo de quatro doses, o arteméter livre induziu aumentos significativos de PA e frequência cardíaca, com hipertensão e taquicardia importantes. A encapsulação do arteméter reduziu significativamente todas as alterações na PA e ECG nos dois protocolos. Embora o arteméter esteja entre os derivados de artemisinina mais neurotóxicos, este efeito não foi confirmado a partir dos testes comportamentais realizados em camundongos tratados com quatro doses de 20 mg/kg IV. Em síntese, a eficácia antimalárica foi mantida e todas as alterações cardiovasculares foram reduzidas quando o arteméter foi vetorizado em nanocápsulas, indicando a segurança da associação entre o arteméter e a formulação nanométrica proposta.Item Avaliação in vivo da eficácia antimalárica, toxicidade cardiovascular e neurocomportamental do arteméter por via oral veiculado em nanocápsulas.(2017) Souza, Ana Carolina Moreira; Guimarães, Andrea Grabe; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Richard, Sylvain; Guimarães, Andrea Grabe; Fagundes, Elaine Maria de Souza; Leite, Elaine Amaral; Bahia, Maria Terezinha; Isoldi, Mauro CésarO arteméter (ATM) é um antimalárico utilizado clinicamente em combinação (ATC) com outros antimaláricos (WHO, 2016). Apresenta meia vida plasmática curta, baixa biodisponibilidade por via oral e toxicidade cardiovascular e neurológica, entre outros efeitos adversos. Nanocápsulas de poly-ε-caprolactona veiculando ATM (ATM-NC) foram desenvolvidas e caracterizadas anteriormente. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia antimalárica in vivo e os efeitos cardiovasculares e neurocomportamentais de ATM-NC administrado por via oral em comparação ao ATM em sua forma livre. Foram utilizados camundongos C57BL6 fêmeas previamente infectados por Plasmodium berghei para a avaliação da eficácia antimalárica e machos para a avaliação dos efeitos cardiovasculares e neurocomportamentais. Os animais foram tratados por via oral, duas vezes ao dia por 4 dias com veículo (sorbitol/carboximetilcelulose) ou NC branca, ATM livre ou ATM-NC, nas doses de 40, 80 e 120 mg/kg. ATM-NC (120 mg/kg) aboliram a parasitemia e promoveram a sobrevida de 100 %. Para avaliar a cardiotoxicidade foram realizados: 1) eletrocardiograma (ECG) na derivação periférica II antes e após o tratamento em camundongos anestesiados, não infectados e infectados. O ATM livre induziu cardiotoxicidade evidenciado pelo prolongamento dos intervalos QT e QTc. Para a maior dose estudada (120ºmg/kg), em camundongos não infectados, ATM-NC impediu estes prolongamentos em 34 % e 30 %, respectivamente, comparado ao ATM livre. Nos camundongos infectados, ATM-NC também reduziu o prolongamento dos intervalos QT e QTc em 28 % e 27 %, respectivamente. 2) Ecocardiograma (ECO) foi realizado em camundongos não infectados e tratados com ATM livre e ATM-NC na dose de 120 mg/kg. Para este estudo não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos avaliados. Os cardiomiócitos de camundongos previamente tratados com a dose de 120 mg/kg foram isolados e avaliados in vitro 3) sob estimulação em campo (1 Hz) em sistema Ionoptix para o transiente de Ca2+ e contratilidade do sarcômero, 4) em sistema patch-clamp para o potencial de ação (PA) e a corrente nos canais de Ca2+. O ATM livre reduziu o transiente de Ca2+ em 41 %, o Ca2+ diastólico em 12 % e a porcentagem de encurtamento do sarcômero de 4,6 % (controle) para 3,1 %. Além disso, o ATM livre causou o prolongamento do PA comparado ao veículo (350,0 ± 49,3 ms e 137,7 ± 20,5 ms, respectivamente). 5) Cardiomiócitos de camundongos não tratados foram isolados e incubados com ATM livre nas concentrações 0,1; 1 e 10 µM. ATM livre 10 µM reproduziu os efeitos sobre Ca2+ observados nos cardiomióciotos dos camundongos tratados, assim indicando efeitos cardiotóxicos. Por outro lado, ATM-NC não causou nenhuma alteração significativa em nenhum dos parâmetros avaliados. A avaliação da neurotoxicidade foi realizada em camundongos não infectados e infectados. Para os camundongos não infectados o ATM livre (120 mg/kg) reduziu significativamente a capacidade de exploração nos braços abertos do labirinto em cruz elevado, indicando transtorno neurocomportamental como a ansiedade. Para animais infectados o tratamento com ATM livre (120 mg/kg) desencadeou comportamentos similares a ansiedade e diminui a capacidade locomotora dos camundongos, pois reduziu em 65 % e 67 % a capacidade exploratória dos braços abertos e fechados do labirinto em cruz elevado. ATM-NC impediu a manifestação dos efeitos neurocomportamentais em camundongos não infectados e reduziu os efeitos sobre os camundongos infectados. Concluímos que o ATM em NC apresentou eficácia por via oral e que NC são capazes de impedir ou minimizar os efeitos cardiotóxicos e neurocomportamentais causados pelo ATM em sua forma livre.