Navegando por Autor "Diniz, Lívia de Figueiredo"

Agora exibindo 1 - 20 de 34

Amlodipine increases the therapeutic potential of ravuconazole upon Trypanosoma cruzi infection.
(2020) Machado, Yara Almeida; Bahia, Maria Terezinha; Caldas, Ivo Santana; Mazzeti, Ana Lia; Novaes, Rômulo Dias; Vilas Boas, Breno Raimundo; Santos, Lorena Júnia de Souza; Martins Filho, Olindo Assis; Marques, Marcos José; Diniz, Lívia de Figueiredo
Mining existing agents that enhance the therapeutic potential of ergosterol biosynthesis inhibitors (EBI) is a promising approach to improve Chagas disease chemotherapy. In this study, we evaluated the effect of ravuconazole, an EBI, combined with amlodipine, a calcium channel blocker, upon Trypanosoma cruzi experimental infection. In vitro assays confirmed the trypanocidal activity of both compounds in monotherapy and demonstrated an additive effect (sum of the fractional inhibitory concentration [FIC] 0.5) of the combined treatment without additional toxicity to host cells. In vivo experiments, using a murine model of the T. cruzi Y strain in a short-term protocol, demonstrated that amlodipine, although lacking trypanocidal activity, dramatically increased the antiparasitic activity of underdosing ravuconazole regimens. Additional analysis using long-term treatment (20 days) showed that parasitemia relapse until 60 days after treatment was significatively lower in mice treated with the combination (4 out of 14 mice) than ravuconazole monotherapy (10 out of 14 mice), even in the presence of immunosuppressant pressure. Furthermore, the combined therapy was well tolerated and protected the mice from mortality. The treatments also impacted on the cellular and humoral immune response of infected animals, inducing a reduction of serum cytokine levels in all ravuconazole-treated mice. Our findings demonstrate that amlodipine is efficacious in enhancing the antiparasitic activity of ravuconazole in an experimental model of T. cruzi infection and indicates a potential strategy to be explored in Chagas disease treatment.
Anti-adrenergic and muscarinic receptor autoantibodies in a canine model of Chagas disease and their modulation by benznidazole.
(2014) Daliry, Anissa; Caldas, Ivo Santana; Diniz, Lívia de Figueiredo; Torres, Rosália Morais; Silva, André Talvani Pedrosa da; Bahia, Maria Terezinha; Carvalho, Antônio Carlos Campos de
Anti-adrenergic and muscarinic receptor autoantibodies in a canine model of Chagas disease and their modulation by benznidazole.
Antitrypanosomal activity of fexinidazole metabolites, potential new drug candidates for Chagas disease.
(2014) Bahia, Maria Terezinha; Nascimento, Álvaro Fernando da Silva do; Mazzeti, Ana Lia; Marques, Luiz F.; Gonçalves, Karolina Ribeiro; Mota, Ludmilla Walter Reis; Diniz, Lívia de Figueiredo; Caldas, Ivo Santana; Silva, André Talvani Pedrosa da; Shackleford, David M.; Koltun, Maria; Saunders, Jessica; White, Karen L.; Scandale, Ivan; Charman, Susan A.; Chatelain, Eric
This study was designed to verify the in vivo efficacy of sulfoxide and sulfone fexinidazole metabolites following oral administration in a murine model of Chagas disease. Female Swiss mice infected with the Y strain of Trypanosoma cruzi were treated orally once per day with each metabolite at doses of 10 to 100 mg/kg of body weight for a period of 20 days. Parasitemia was monitored throughout, and cures were detected by parasitological and PCR assays. The results were compared with those achieved with benznidazole treatment at the same doses. Fexinidazole metabolites were effective in reducing the numbers of circulating parasites and protecting mice against death, compared with untreated mice, but without providing cures at daily doses of 10 and 25 mg/kg. Both metabolites were effective in curing mice at 50 mg/kg/day (30% to 40%) and 100 mg/kg/day (100%). In the benznidazole- treated group, parasitological cure was detected only in animals treated with the higher dose of 100 mg/kg/day (80%). Single-dose pharmacokinetic parameters for each metabolite were obtained from a parallel group of uninfected mice and were used to estimate the profiles following repeated doses. Pharmacokinetic data suggested that biological efficacy most likely resides with the sulfone metabolite (or subsequent reactive metabolites formed following reduction of the nitro group) following administration of either the sulfoxide or the sulfone and that prolonged plasma exposure over the 24-h dosing window is required to achieve high cure rates. Fexinidazole metabolites were effective in treating T. cruzi in a mouse model of acute infection, with cure rates superior to those achieved with either fexinidazole itself or benznidazole.
Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi do benznidazol veiculado em nanopartículas de carbonato de cálcio.
(2018) Faria, Gilson; Bahia, Maria Terezinha; Caldas, Sérgio; Bahia, Maria Terezinha; Machado, Evandro Marques de Menezes; Diniz, Lívia de Figueiredo
A doença de Chagas é uma enfermidade causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, o qual pode ser transmitido pelas vias vetorial, oral, congênita, transfusional, dentre outras. Estima- se que cerca de sete milhões de pessoas estejam infectadas no mundo, a maioria na América Latina. O benznidazol (Bz) é o fármaco de escolha, mas provoca sérios efeitos adversos e é menos efetivo nas infecções crônicas. Nanopartículas de carbonato de cálcio (CaCO3) têm se mostrado promissoras, em diversos estudos realizados com patógenos intracelulares. Este estudo teve por objetivo avaliar a atividade tripanocida do Bz veiculado em nanopartículas de CaCO3 contra a cepa Colombiana de T. cruzi, a qual é 100% resistente a este fármaco . As nanopartículas foram sintetizadas e conjugadas com Bz, em cuja preparação foi observado um padrão polidisperso com tamanho médio predominante de ~200 nm. Não foi observada toxicidade em células de mamífero para concentrações de Bz livre ou conjugado às nanopartículas (NanoBz), em concentrações menores ou iguais a 100 g/mL, sendo a concentração inibitória de 50% (IC50) do crescimento celular, em conteúdo de Bz, maior que 100 μg/mL para Bz livre e NanoBz, correspondendo a 600 μg/mL das nanopartículas vazias (Nano0). Com relação à atividade anti-epimastigota in vitro, as NanoBz levaram cerca de 6 dias para induzir taxa de mortalidade semelhante à induzida pelo Bz livre em 48 h. Por outro lado, os testes com amastigotas demonstraram percentual de inibição (PI%) maior que 90% em ambos Bz livre e NanoBz, para as concentrações de Bz correspondentes a até 25 μg/mL, sendo que nas concentrações de 12,5 μg/mL a 3,125 μg/mL foi observada uma tendência das NanoBz induzirem PI% ligeiramente superiores ao Bz livre. Nos ensaios in vivo com camundongos Swiss, os tratamentos foram iniciados aos 10 dias de infecção, sendo administrado o Bz livre, conjugado às nanopartículas, ou associado (livre + conjugado) pelas via oral e intravenosa, em 23 doses intermitentes distribuídas em 50 dias, comparativamente ao esquema clássico oral por 20 dias. As Nano0 não alteraram a evolução da infecção, sendo a curva de parasitemia semelhante ao controle não tratado. As injeções isoladas de Bz livre ou NanoBz não foram capazes de induzir a total supressão da parasitemia durante os tratamentos. Contudo, induziram curvas de parasitemia com picos ~2 e 3 logs, respectivamente, menores que as dos animais-controle. O acompanhamento do peso e a ausência de mortalidade nos grupos tratados sugeriu ausência de toxicidade das nanopartículas; observou-se alta taxa de mortalidade entre os animais não tratados (66,7%). O controle de cura (exame de sange a fresco antes e após imunossupressão e PCR sanguínea e tecidual) demonstrou alta resistência parasitária ao tratamento intravenoso isolado com Bz livre ou NanoBz, provavelmente devido ao baixo teor de Bz (10 mg/kg), resultando em taxas de cura de 0% e 13,7% respectivamente. Por outro lado, as NanoBz associadas ao Bz oral no tratamento intermitente prolongado, mostraram a mais alta taxa de cura (66,7%) e mantiveram os níveis de parasitismo mais baixos. Os níveis de parasitismo cardíaco observados nos animais tratados com Bz livre por via intravenosa, na dose de 10 mg/kg, foram superiores aos dos camundongos tratados com NanoBz, com conteúdo de Bz equivalente, sendo constatada cura em 16,6% destes animais e nenhuma morte; no grupo Bz livre intravenoso, por sua vez, contabilizaram-se 33,3% de óbitos. Assim, conclui-se que a conjugação do Bz com nanopartículas de CaCO3 mostra-se como uma estratégia promissora para potencializar a liberação do Bz no interior das células infectadas, contrapondo-se à baixa permeabilidade tecidual deste fármaco.
Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi do derivado triazólico Ravuconazol utilizando o cão como modelo experimental.
(Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto., 2013) Diniz, Lívia de Figueiredo; Bahia, Maria Terezinha
O Ravuconazol é um derivado triazólico de quarta geração que possui potente atividade antifúngica e intensa atividade anti- Trypanosoma cruzi in vitro. Neste estudo foi avaliada a atividade do Ravuconazol in vivo contra as cepas Y e Berenice-78 do T. cruzi, utilizando cães na fase aguda da doença como modelo experimental. A droga foi bem tolerada e não foram observadas reações adversas durante o tratamento utilizando 12,0 mg de Ravuconazol por quilograma de peso corporal durante 90 dias. Em todos os animais a parasitemia foi permanentemente suprimida a partir do primeiro dia de tratamento, independentemente da cepa do parasito. A hemocultura realizada trinta dias após o término do tratamento foi negativa em todos os animais, confirmando a acentuada redução da carga parasitária induzida pela droga. Em acordo com esses resultados, a técnica de PCR realizada um mês após o tratamento revelou resultados negativos em 3/5 e 2/5 dos animais infectados com as cepas Y e Be-78, respectivamente. O tratamento levou à redução significativa nos níveis de anticorpos anti-T.cruzi no sangue dos cães, sendo não detectáveis em alguns períodos enquanto a pressão da droga foi mantida; porém, após o término do tratamento, os níveis de IgG total e IgG2 elevaram-se novamente; indicando que a cura parasitológica não foi alcançada. Entretanto, mesmo não sendo capaz de induzir a cura parasitológica, o tratamento com Ravuconazol levou à redução significativa das lesões cardíacas e da expressão de mRNA para IFN- no tecido cardíaco nos animais infectados com a cepa Y, enquanto a expressão de IL-10 foi aumentada. Deste modo, conclui-se que o Ravuconazol possui potente atividade supressiva, mas não curativa no modelo agudo da doença de Chagas canina, provavelmente devido às propriedades farmacocinéticas desfavoráveis nesse modelo (tempo de meia-vida de 8,8 horas). Em humanos, o perfil farmacocinético da droga é mais favorável (tempo de meia-vida de 120 horas), fazendo desse composto um forte candidato à quimioterapia da doença de Chagas humana.
Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
(2019) Mota, Suianne Letícia Antunes; Bahia, Maria Terezinha; Bahia, Maria Terezinha; Reis, Alexandre Barbosa; Diniz, Lívia de Figueiredo; Soeiro, Maria de Nazaré Correia; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
A terapia combinada e o reposicionamento de fármacos ganharam atenção como uma possível estratégia para superar as deficiências do atual arsenal terapêutico para a doença de Chagas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito anti-Trypanosoma cruzi da miltefosina em associação com compostos nitroheterocíclicos (benznidazol e metabólito sulfona do fexinidazol) e com derivados azólicos (posaconazol e ravuconazol). Para evitar efeitos tóxicos a citotoxicidade dos compostos (isolados ou combinados) para as linhagens celulares H9c2 e J774 foi avaliada. Não foi observada citotoxicidade destes compostos para as células hospedeiras nas concentrações próximas ao IC90 de cada fármaco isolado ou em combinação. Em seguida, o efeito in vitro da miltefosina em combinação com compostos nitro- heterocíclicos ou derivados azólicos contra amastigotas das cepas Y e colombiana foi avaliado em um ensaio de 72h, utilizando as mesmas linhagens celulares. Não foi observada uma marcante influência da cepa do parasito nos valores de IC50 ou IC90 para miltefosina e para os compostos nitro-heterocíclicos, sendo o valor de IC50 no máximo 3,4 vezes maior quando células H9c2 foram infectadas pela cepa colombiana e o IC90 no máximo 2.0 vezes. De forma diferente, os valores de IC50 do ravuzonazol e do posaconazol foram 23 e 11,7 vezes maiores para a cepa colombiana, em relação à cepa Y, respectivamente. Os valores de IC90 foram 4.26 e 7.66 vezes maiores para a cepa colombiana quando as células infectadas foram tratadas com ravuconazol e posaconazol, respectivamente. Os valores de IC50 e IC90 não foram influenciados pela célula hospedeira. As interações foram classificadas como aditivas para todas as combinações de drogas avaliadas (somas das concentrações inibitórias fracionárias - ∑ICF> 0,5). No entanto, é importante notar que os valores de ΣFIC para as combinações miltefosina/compostos nitro-heterocíclicos foram sempre <1,0. Diferentemente, os resultados de ΣFIC>1 foram observados na maioria dos experimentos realizados com miltefosina/derivados azólicos. Não foi observada a influência da cepa do parasito ou da célula hospedeira no tipo de interação entre os diferentes compostos. Em seguida, camundongos infectados pela cepa Y foram tratados com 10 doses de 40 mg/kg de miltefosina administradas em dias consecutivos ou alternados e com 20 doses de 50 e 100mg/kg de benznidazol administradas em dias consecutivos. Os fármacos foram administrados em monoterapia e em combinação nas mesmas doses. O tratamento com miltefosina e benznidazol a 50mg/kg em monoterapia levaram à supressão transitória da parasitemia. Os mesmos resultados podem ser observados entre animais tratados com 40mg/kg de miltefosina (dias consecutivos) em combinação com 50mg/kg de benznidazol. No entanto, o tratamento com a mesma dose de miltefosina, administrada em dias alternados, e 50mg/kg de benznidazol foi capaz de curar 62,5% dos animais. A administração de uma dose mais elevada de benznidazol (100mg/kg) e 40mg/kg de miltefosina aumenta significativamente a taxa de cura: 87,5% entre camundongos tratados com miltefosina em dias consecutivos e 100% naqueles que receberam o fármaco em dias em dias alternados. Estes resultados mostram uma interação positiva entre a miltefosina e o benznidazol. No entanto é necessário a avaliação da sua eficácia contra a infecção induzida por outras cepas do parasito, bem como no tratamento da fase crônica da infecção.
Avaliação do efeito do tratamento com benznidazol em combinação com derivados azólicos na infecção experimental por Trypanosoma cruzi.
(2013) Diniz, Lívia de Figueiredo; Bahia, Maria Terezinha
A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é um importante problema de saúde pública e o tratamento dessa parasitose apresenta limitações relacionadas à eficácia e toxicidade dos fármacos disponíveis. Nesse sentido, a terapia de combinação de fármacos parece ser uma abordagem ideal na busca de novos tratamentos, pois pode possibilitar aumento da eficácia, redução da toxicidade e da probabilidade de desenvolvimento de resistência. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do tratamento com benznidazol (Bz) quando combinado com os inibidores da enzima esterol C14α-demetilase (CYP51), os derivados azólicos posaconazol (Ps) e ravuconazol (Rv) (ou a pró- droga do Rv, o E1224), na infecção por T. cruzi in vitro e in vivo. Inicialmente foi avaliada a eficácia do Ps em combinação com Bz durante a infecção aguda de camundongos pela cepa Y de T. cruzi. O tratamento combinado, utilizando doses subótimas, foi mais eficaz em induzir cura parasitológica quando comparado com a utilização de cada fármaco isoladamente, indicando uma interação positiva entre Bz e Ps. Quando avaliada a eficácia do tratamento sequencial com Bz ou Ps administrados em doses ótimas durante um curto intervalo de tempo (10 dias cada), verificou-se que a ordem de administração dos fármacos interfere no resultado do tratamento, sendo a sequência Bz seguido de Ps mais eficaz. Além disso, a terapia combinada induziu uma redução significativa da carga parasitária em camundongos infectados pela cepa VL-10 de T. cruzi, altamente resistente ao Bz, quando comparada às drogas administradas em monoterapia. Considerando esses resultados promissores, foi a seguir investigada a atividade da combinação do Bz com o Rv. Inicialmente foram realizados experimentos in vitro para definir a natureza da interação entre esses fármacos. A princípio, foram determinados os valores de IC-50 do Bz e do Rv sobre formas epimastigotas e amastigotas das cepas Y e Colombiana de T. cruzi. A seguir, o efeito de combinações de Rv e Bz, preparadas de acordo com o método de proporções fixas, foi avaliado nesses modelos. A análise dos resultados foi feita por meio do cálculo das concentrações inibitórias fracionárias (FICs) e do somatório das FICs (ΣFICs) para cada combinação. A natureza da interação foi classificada em função do ΣFICs: sinergismo se ΣFIC≤0,5; indiferença (aditividade) se 0,5<ΣFIC<4 e antagonismo se ΣFIC>4. As combinações de Rv e Bz mostraram-se aditivas, com valores de ΣFIC próximo a 1 para ambas as cepas e diferentes formas evolutivas do parasito estudadas. Dessa forma, o próximo passo foi avaliar o efeito do Rv (em forma de pró-fármaco, o E1224) em combinação com o Bz na infecção por T. cruzi in vivo. Inicialmente foi realizado um experimento para definição das doses de E1224 a serem utilizadas em monoterapia. O pró-fármaco foi efetivo em curar camundongos infectados pela cepa Y de T. cruzi de forma mais eficiente do que o composto precursor, o ravuconazol. Não foi observado efeito dose-dependente; os tratamentos com doses de 10 a 50mg/kg de peso induziram 71 % a 100 % de cura. De forma diferente, o tratamento dos animais infectados pelas cepas Colombiana e VL -10 foi eficaz em induzir uma intensa redução da carga parasitária, mas não em induzir cura. Finalmente, o tratamento com combinações de Bz e E1224 administrado a camundongos infectados pela cepa Colombiana resultou em maior taxa de cura, em relação às monoterapias, quando a terapêutica foi iniciada aos 4 dias após a infecção. Entretanto, quando usado um protocolo mais estringente, no qual o tratamento foi iniciado aos 10 dias após a infecção, houve redução significativa da carga parasitária, mas ausência de cura parasitológica. Os resultados obtidos nesse estudo demonstram o benefício da terapia da combinação usando derivados azólicos e benznidazol no tratamento da infecção experimental por T. cruzi e ampliam os dados pré-clínicos relacionados ao uso de combinações de fármacos no tratamento de protozooses.
Benznidazol em combinação com alopurinol : aumento da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo.
(2014) Mazzeti, Ana Lia; Bahia, Maria Terezinha; Diniz, Lívia de Figueiredo
O tratamento da doença de Chagas apresenta limitações relacionadas à sua eficácia variável, particularmente na fase crônica, e aos efeitos adversos frequentes, que podem levar à interrupção do tratamento. A terapia de combinação de fármaco parece ser uma estratégia ideal, já que pode contribuir para o aumento da eficácia do tratamento, diminuição da toxicidade e da probabilidade de desenvolvimento de resistência. No presente estudo foi avaliada a atividade do alopurinol (Al) em combinação com o benznidazol (Bz) na infecção experimental por T. cruzi. Inicialmente, foi verificada a atividade da combinação Bz/Al sobre a infecção de células H9c2 infectadas pela cepa Y de T. cruzi, incubando-as com diferentes concentrações de cada composto isoladamente ou em combinação. Foi utilizado, in vitro, o método de diluição “tabuleiro de dama” (checkerboard) e os resultados foram analisados utilizando índice de combinação (CI) calculado pelo software Calcusyn. A avaliação global dos resultados demonstrou que os CI variaram no intervalo de 0,62 a 1,76, o que sugeriu um efeito aditivo resultante da associação in vitro dos compostos avaliados. Posteriormente, foi realizada a avaliação in vivo da combinação Bz/Al. Para isso, camundongos Swiss fêmeas foram inoculados com 5000 formas tripomastigotas sanguíneos da cepa Y de T. cruzi. O tratamento foi administrado por via oral durante 20 dias consecutivos, iniciado quatro dias após a inoculação. Os animais foram tratados com Bz (100, 75, 50 e 25 mg/kg) ou Al (90, 60 e 30 mg/kg) isoladamente ou em combinação (Bz/Al: 75/90 75/60 75/30, 50/90 , 50/60, 50/30, 25/90 , 25/60 e 25/30 mg/kg ). Os seguintes parâmetros foram utilizados para determinação da cura parasitológica: exame de sangue a fresco durante e até 60 dias após o tratamento e ensaio de PCR em tempo real de amostras de sangue (30 e 180 dias após o tratamento). A análise dos níveis de parasitemia após o tratamento com Bz mostrou um efeito tripanocida dose-dependente. Entretanto, mesmo havendo uma redução significativa do nível de parasitemia após o tratamento, a cura parasitológica foi identificada apenas nos animais tratados com 75 e 100mg de Bz por kg de peso corporal (20 e 70 % de cura, respectivamente). De forma diferente, não foi verificada efeito dose-dependente resultante do tratamento com Al. Além disso, não foi observada redução da parasitemia nem cura entre os animais que receberam diferentes doses desse fármaco. Posteriormente, foi avaliado o efeito das combinações entre Bz/Al, in vivo. O efeito benéfico das combinações dos fármacos foi demonstrado pela redução significativa da parasitemia detectada em todos os animais que receberam a terapia de combinação. Além disso, foi observado um aumento no índice de cura entre os animais tratados com os fármacos em combinação, uma vez que a administração de Bz-75 mg/kg + Al-90 mg/kg ou Bz-75 mg/kg + Al-60 mg/kg induziu 100 % de cura, e a combinação de Bz-75 mg/kg + Al-30 mg/kg ou Bz-50 mg/kg + Al-60 mg/kg induziu, respectivamente, 80 e 20 % de cura. Em conclusão, a combinação de Bz e Al apresentou um efeito benéfico, uma vez que foi identificada cura parasitológica em uma proporção maior de animais tratados com os medicamentos em associação do que naqueles que receberam as mesmas doses de cada fármaco em monoterapia. Nossos resultados reforçam a importância da identificação de combinações de compostos já comercializados que apresentem uma interação positiva no tratamento da infecção por T. cruzi. Esta abordagem pode contribuir para otimizar os custos e tempo investidas na pesquisa relacionada à toxicidade e a biodisponibilidade de novas drogas para o consumo humano.
Benznidazole alters the pattern of Cyclophosphamide-induced reactivation in experimental Trypanosoma cruzi-dependent lineage infection.
(2010) Santos, Daniela Maria dos; Martins, Tassiane Assíria Fontes; Caldas, Ivo Santana; Diniz, Lívia de Figueiredo; Coelho, George Luiz Lins Machado; Carneiro, Cláudia Martins; Oliveira, Riva de Paula; Silva, André Talvani Pedrosa da; Lana, Marta de; Bahia, Maria Terezinha
The factors involved in the reactivation of chronic Chagas disease infection are not clear enough and may be related to host immune unbalance and/or parasite genetic diversity. To evaluate the role of the Trypanosoma cruzi genetic background in the Chagas disease reactivation, we inoculated Cyclophosphamide-immunos upressed (CyI) Swiss mice with clonal stocks from T. cruzi I (Cuica cl1, P209 cl1, Gamba cl1, SP104 cl1), T. cruzi II (IVV cl4, MVB cl8) and T. cruzi (Bug2148 cl1, MN cl2) lineages. We used the parasitemia as the parameter for Chagas disease reactivation and observed that CyI animals infected with T. cruzi stocks showed no reactivation and those infected with T. cruzi II stocks showed only 5% of reactivation. In contrast, immunosuppressed mice infected with stocks from T. cruzi I lineage showed 77.5 and 51.25% reactivation of the infection when Cyclophosphamide treatment was performed 60 and 180 days after inoculation, respectively. Next, we evaluated the efficacy of the Benznidazole (Bz) pre-treatment in reducing or preventing the recurrence of the infection in these CyI animals. In general, the percentage of the parasite recurrence was not altered among the CyI mice that received the Bz pretreatment during the acute phase of the infection. Interestingly, when pre-Bz treatment was performed during the chronic phase, we observed two different patterns of response: (i) an increased protection among the animals inoculated with the SP104 cl1 (genotype 19) and Cuica cl1 (genotype 20) stocks; (ii) an increased percentage of parasitemia reactivation among mice inoculated with Gamba cl1 (genotype 19) and P209 cl1 (genotype 20) T. cruzi stocks. Our results corroborate our hypothesis by showing that the T. cruzi genetic background in combination with specific Bz treatment has an important role in the Chagas disease reactivation in immunosuppressed animals.
Benznidazole and Posaconazole in experimental Chagas disease: positive interaction in concomitant and sequential treatments.
(2013) Diniz, Lívia de Figueiredo; Urbina, Julio Alberto; Andrade, Isabel Mayer de; Mazzeti, Ana Lia; Martins, Tassiane Assíria Fontes; Caldas, Ivo Santana; Silva, André Talvani Pedrosa da; Ribeiro, Isabela; Bahia, Maria Terezinha
Background: Current chemotherapy for Chagas disease is unsatisfactory due to its limited efficacy, particularly in the chronic phase, with frequent side effects that can lead to treatment discontinuation. Combined therapy is envisioned as an ideal approach since it may improve treatment efficacy whilst decreasing toxicity and the likelihood of resistance development. We evaluated the efficacy of posaconazole in combination with benznidazole on Trypanosoma cruzi infection in vivo. Methods and Findings: Benznidazole and posaconazole were administered individually or in combination in an experimental acute murine infection model. Using a rapid treatment protocol for 7 days, the combined treatments were more efficacious in reducing parasitemia levels than the drugs given alone, with the effects most evident in combinations of sub-optimal doses of the drugs. Subsequently, the curative action of these drug combinations was investigated, using the same infection model and 25, 50, 75 or 100 mg/kg/day (mpk) of benznidazole in combination with 5, 10 or 20 mpk of posaconazole, given alone or concomitantly for 20 days. The effects of the combination treatments on parasitological cures were higher than the sum of such effects when the drugs were administered separately at the same doses, indicating synergistic activity. Finally, sequential therapy experiments were carried out with benznidazole or posaconazole over a short interval (10 days), followed by the second drug administered for the same period of time. It was found that the sequence of benznidazole (100 mpk) followed by posaconazole (20 mpk) provided cure rates comparable to those obtained with the full (20 days) treatments with either drug alone, and no cure was observed for the short treatments with drugs given alone. Conclusions: Our data demonstrate the importance of investigating the potential beneficial effects of combination treatments with marketed compounds, and showed that combinations of benznidazole with posaconazole have a positive interaction in murine models of Chagas disease.
Benznidazole/Itraconazole combination treatment enhances anti-Trypanosoma cruzi activity in experimental Chagas disease.
(2015) Martins, Tassiane Assíria Fontes; Diniz, Lívia de Figueiredo; Mazzeti, Ana Lia; Nascimento, Álvaro Fernando da Silva do; Caldas, Sérgio; Caldas, Ivo Santana; Andrade, Isabel Mayer de; Ribeiro, Isabela; Bahia, Maria Terezinha
The nitroheterocyclic drugs nifurtimox and benznidazole are first-line drugs available to treat Chagas disease; however, they have limitations, including long treatment courses and toxicity. Strategies to overcome these limitations include the identification of new drugs with specific target profiles, re-dosing regimens for the current drugs, drug repositioning and combination therapy. In this work, we evaluated combination therapy as an approach for optimization of the current therapeutic regimen for Chagas disease. The curative action of benznidazole/itraconazole combinations was explored in an established infection of the mice model with the T. cruzi Y strain. The activities of the benznidazole/itraconazole combinations were compared with the results from those receiving the same dosage of each individual drug. The administration of benznidazole/itraconazole in combination eliminated parasites from the blood more efficiently than each drug alone. Here, there was a significant reduction of the number of treatment days (number of doses) necessary to induce parasitemia suppression with the benznidazole/itraconazole combination, as compared to each compound administered alone. These results clearly indicate the enhanced effects of these drugs in combination, particularly at the dose of 75 mg/kg, as the effects observed with the drug combinations were four times more effective than those of each drug used alone. Moreover, benznidazole/itraconazole treatment was shown to prevent or decrease the typical lesions associated with chronic experimental Chagas disease, as illustrated by similar levels of inflammatory cells and fibrosis in the cardiac muscle tissue of healthy and treated mice. These results emphasize the importance of exploring the potential of combination treatments with currently available compounds to specifically treat Chagas disease.
Combination therapy using nitro compounds improves the efficacy of experimental Chagas disease treatment.
(2021) Mazzeti, Ana Lia; Gonçalves, Karolina Ribeiro; Mota, Suianne Letícia Antunes; Pereira, Dario Elias; Diniz, Lívia de Figueiredo; Bahia, Maria Terezinha
Drug combinations have been evaluated for Chagas disease in an attempt to improve efficacy and safety. In this line, the objective of this work is to assess the effects of treatment with nitro drugs combinations using benznidazole (BZ) or nifurtimox (NFX) plus the sulfone metabolite of fexinidazole (fex-SFN) in vitro and in vivo on Trypanosoma cruzi infection. The in vitro interaction of fex-SFN and BZ or NFX against infected H9c2 cells by the Y strain was classi- fied as an additive (0.5⩾ΣFIC<4), suggesting the possibility of a dose reduction in the in vivo T. cruzi infection. Next, the effect of combining suboptimal doses was assessed in an acute model of murine T. cruzi infection. Drug combinations led to a faster suppression of parasit- emia than monotherapies. Also, the associations led to higher cure levels than those in the reference treatment BZ 100 mg day−1 (57.1%) (i.e. 83.3% with BZ/fex-SFN and 75% with NFX/fex-SFN). Importantly, toxic effects resulting from the associations were not observed, according to weight gain and hepatic enzyme levels in the serum of experimental animals. Taken together, this study is a starting point to explore the potential effects of nitro drugs combinations in preclinical models of kinetoplastid-related infections.
Desenvolvimento de nanossistemas e avaliação biológica em modelos experimentais de infecção pelo Trypanosoma cruzi e Plasmodium sp.
(2014) Oliveira, Líliam Teixeira; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado; Diniz, Lívia de Figueiredo; Afonso, Luís Carlos Crocco; Oliveira, Mônica Cristina de; Magalhães, Nereide Stela Santos; Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
A malária e a doença de Chagas são duas doenças parasitárias de grande importância em termos de morbidade e mortalidade no mundo. Entretanto, a quimioterapia disponível é até o momento, com algumas limitações. A nanotecnologia é uma estratégia nova e foi foco deste trabalho para o desenvolvimento de nanocarreadores adequados para o tratamento dessas duas doenças. A administração intravenosa de diferentes doses e tipos de nanocápsulas (NC) poliméricas de ácido poli-(D,L)-lático (PLA), ácido poli- (D,L)-lático-co-polietilenoglicol (PLA-PEG) e ácido poli-(D,L)-lático adsorvido com quitosana (PLAQUI) em camundongos infectados pelo P. berghei NK65 não induziu nenhuma diferença na sobrevida dos animais, nenhum efeito tóxico adicional ou alteração no curso da infecção, o que permitiu concluir que esses polímeros nas doses estudadas são seguros para o encapsulamento de fármacos antimaláricos e não possuem efeitos sobre o parasito. Foram encapsulados dois inibidores da síntese de fosfolípides pelo P. falciparum em NC e nanoemulsões (NE), albitiazolium e TE3, que estão em fase II do estudo clínico. As formulações foram testadas in vivo em camundongos infectados pelo P. vinckei pelas vias intraperitoneal (ip) e oral em diferentes doses. Foi observada redução de 37% da parasitemia no grupo tratado com NC-TE3 na dose 3 mg/Kg ip, mas sem aumento da sobrevida. Essas formulações não foram eficientes na melhoria da eficácia e da biodisponibilidade oral. O benzonidazol (BZ) por outro lado é o único fármaco disponibilizado no Brasil para o tratamento da Doença de Chagas e possui sérios efeitos adversos. Com objetivo de melhorar a eficácia terapêutica e diminuir os efeitos adversos do BZ foram desenvolvidas três formulações farmacêuticas autonanoemulsionáveis (SNEDDS) e uma formulação de NC polimérica de PLA carreando o BZ, elas foram caracterizadas quanto à distribuição de tamanho das dispersões por diferentes técnicas, espectroscopia de correlação de fótons (EDL), microscopia de força atômica (MFA) e fracionamento em campo de fluxo assimétrico (AsF4). Após contato dos SNEDDS com a água evidenciou-se a formação de nanoemulsões monodispersas estáveis com tamanho médio menor que 300 nm. O BZ associado aos SNEDDS teve sua biodisponibilidade relativa aumentada em 142% em relação à suspensão dos comprimidos, aumento da ASC (1,4 vezes), do t1/2 (7 vezes) e do tempo de residência plasmática (1,15 vezes) em camundongos sãos. A eficácia biológica em camundongos infectados com a cepa Y do T. cruzi parcialmente sensível ao BZ, indicou maior eficácia na cura de camundongos com um quarto das doses usuais (10 doses de 50mg/Kg). As NC de BZ não foram eficazes pela via IP e induziram um processo inflamatório no local da injeção que reduziu a sobrevida dos animais. O BZ na forma de suspensão do comprimido (50 mg/Kg/dia durante 20 dias) aumentou a permeabilidade intestinal de animais, enquanto as SNEDDS-BZ ou brancas não induziram nenhuma alteração da permeabilidade intestinal no mesmo período de tratamento. No modelo de toxicidade aguda, as formulações com BZ (100 mg/Kg) e algumas doses de SNEDDS (10, 50 e 100 mg/Kg) se mostraram bastante tóxicas induzindo leucopenia, anemia e alterações hepáticas e renais, particularmente nos camundongos machos. As formulações de SNEDDS-BZ se mostraram promissoras no aumento das concentrações plasmáticas do BZ e no aumento da eficácia com menores doses de BZ. Entretanto o regime de doses precisa ser melhorado para reduzir a toxicidade do fármaco associado a essas formulações.
Development of chronic cardiomyopathy in canine Chagas disease correlates with high IFN-g, TNF-a, and low IL-10 production during the acute infection phase.
(2009) Guedes, Paulo Marcos da Matta; Veloso, Vanja Maria; Afonso, Luís Carlos Crocco; Caliari, Marcelo Vidigal; Carneiro, Cláudia Martins; Diniz, Lívia de Figueiredo; Silva, Eduardo de Almeida Marques da; Caldas, Ivo Santana; Matta, Maria Adelaide do Valle; Souza, Sheler Martins de; Lana, Marta de; Chiari, Egler; Galvão, Lúcia Maria da Cunha; Bahia, Maria Terezinha
When infected with Trypanosoma cruzi, Beagle dogs develop symptoms similar to those of Chagas disease in human beings, and could be an important experimental model for a better understanding of the immunopathogenic mechanisms involved in chronic chagasic infection. This study evaluates IL-10, IFN-g and TNF-a production in the sera, culture supernatant, heart and cervical lymph nodes and their correlation with cardiomegaly, cardiac inflammation and fibrosis in Beagle dogs infected with T. cruzi. Pathological analysis showed severe splenomegaly, lymphadenopathy and myocarditis in all infected dogs during the acute phase of the disease, with cardiomegaly, inflammation and fibrosis observed in 83% of the animals infected by T. cruzi during the chronic phase. The data indicate that infected animals producing IL-10 in the heart during the chronic phase and showing high IL-10 production in the culture supernatant and serum during the acute phase had lower cardiac alterations (myocarditis, fibrosis and cardiomegaly) than those with high IFN-g and TNF-a levels. These animals produced low IL-10 levels in the culture supernatant and serum during the acute phase and did not produce IL-10 in the heart during the chronic phase of the disease. Our findings showed that Beagle dogs are a good model for studying the immunopathogenic mechanism of Chagas disease, since they reproduce the clinical and immunological findings described in chagasic patients. The data suggest that the development of the chronic cardiac form of the disease is related to a strong Th1 response during the acute phase of the disease, while the development of the indeterminate form results from a blend of Th1 and Th2 responses soon after infection, suggesting that the acute phase immune response is important for the genesis of chronic cardiac lesions.
E-NTPDase-2 de Leishmania amazonensis é importante na adesão do parasito ao macrófago e participa da modulação da resposta inflamatória, de forma dependente e independente da atividade ectonucleotidás.
(2015) Gomes, Rodrigo Saar; Afonso, Luís Carlos Crocco; Afonso, Luís Carlos Crocco; Horta, Maria de Fátima Martins; Oliveira, Camila Indiani de; Bezerra, Frank Silva; Diniz, Lívia de Figueiredo
As NTPDases (nucleosídeo trisfosfato difosfohidrolases) são enzimas com a habilidade de hidrolisar nucleotídeos di e trifosfatados sob estímulo de íons bivalentes (Ca2+ ou Mg2+). São encontradas em diversos tipos celulares, incluindo protozoários, como parasitos do gênero Leishmania. Dada a relação entre a expressão e a atividade de Ecto-NTPDase de L. amazonensis e a capacidade do parasito em causar lesão em camundongos, decidimos investigar os mecanismos pelos quais essa enzima participa da infecção em macrófagos, a principal célula hospedeira para Leishmania. Primeiramente investigamos o papel da expressão dessa enzima na adesão à célula hospedeira. Observamos que promastigotas metacílicas que possuem alta expressão de E-NTPDase-2 aderem mais à células J774. A inibição da expressão dessa enzima por cultivo em meio suplementado com adenina reduz a adesão e internalização dos parasitos. Demonstramos, ainda, que o bloqueio da enzima por anticorpo antiNTPDase-2 de Leishmania resulta numa redução da adesão e internalização dos parasitos. Em formas amastigotas, por outro lado, a atividade e expressão da enzima é bastante reduzida e não parece ter nenhum efeito sob a infecção dessas formas. Tendo comprovado o papel da E-NTPDase-2 na adesão e internalização de L. amazonensis na célula hospedeira, objetivamos identificar o receptor de macrófagos envolvido nesse processo. Resultados anteriores levantaram a hipótese que o CR3 estaria envolvido nessa ligação. O bloqueio desse receptor com anticorpo anti-CD11b foi capaz de reduzir drasticamente a ligação e internalização de NTPDase recombinante, como demonstrado por microscopia confocal. Decidimos ainda investigar se a presença da enzima interfere com a sobrevivência do parasito em macrófagos estimulados por IFN-e LPS. Observamos que parasitos de alta atividade e expressão de E-NTPDase-2 sobrevivem mais em células ativadas, por reduzirem a produção de NO por essas células. A inibição da atividade ectonucleotidásica dos parasitos da cepa PH8, por incubação dos parasitos com DIDS, reduz a capacidade de L. amazonensis de modular a produção de NO e sobreviver em macrófagos estimulados. Além disso, a infecção por L. amazonensis reduz a produção de citocinas inflamatórias TNF-α e IL-12. Essa modulação é revertida em parasitos tratados com DIDS. Para investigar se a adenosina é responsável pela inibição da resposta inflamatória, a infecção foi realizada na presença de antagonistas específicos dos receptores de adenosina A2A ou A2B. O bloqueio dos receptores A2B reduziu a sobrevivência do parasito no interior das células estimuladas. Isso está associado com um aumento na produção de NO, IL-12 e TNF-α. Tomados em conjunto, estes resultados mostram que a atividade de E-NTPDase-2 em L. amazonensis é importante para a geração de substrato para a produção de adenosina que, ao atuar sobre os receptores A2B, reduz a produção de IL-12 e TNF-α, citocinas que são essenciais para a produção de NO pelas células estimuladas, favorecendo a infecção. Por fim, para investigar se a enzima teria um papel direto na modulação da resposta imune, tratamos macrófagos com rNTPDase de Leishmania por 3 horas. As células foram lavadas e estimuladas por 48 horas na presença de IFN-e LPS. Observamos que mesmo na ausência de atividade ectonucleotidásica, a enzima recombinante é capaz de modular a produção de NO, IL-12 e TNF-α. A inibição da atividade por DIDS ou o bloqueio dos receptores de adenosina não impede que a rNTPDase tenha um efeito imunomodulador. Mais ainda, demonstramos que quando o CD11b das células foi bloqueado por anticorpo específico, a rNTPDase perdeu a capacidade em modular a resposta inflamatória. Em síntese, demonstramos que a E-NTPDase-2 de L. amazonensis é importante na adesão do parasito à células hospedeira pela ligação ao receptor CD11b e reduz a produção de NO e citocinas inflamatórias de maneira dependente e independente da atividade ectonucleotidásica.
Effects of ravuconazole treatment on parasite load and immune response in dogs experimentally infected with trypanosoma cruzi.
(2010) Diniz, Lívia de Figueiredo; Caldas, Ivo Santana; Guedes, Paulo Marcos da Matta; Crepalde, Geovam Pereira; Lana, Marta de; Carneiro, Cláudia Martins; Silva, André Talvani Pedrosa da; Urbina, Julio Alberto; Bahia, Maria Terezinha
In this work, we investigated the in vivo activity of ravuconazole against the Y and Berenice-78 Trypanosoma cruzi strains using acutely infected dogs as hosts. Ravuconazole was well tolerated, as no significant side effects were observed during the treatment using 6.0 mg/kg twice a day (12 mg/kg/day) for up to 90 days. In all treated animals, parasitemia was permanently suppressed by the first day of treatment, independently of the parasite strain. Cultures of blood obtained posttreatment were negative for 90% of the animals, confirming that the drug induced a marked reduction in the parasite load. The results of PCR tests for T. cruzi in blood performed 1 month posttreatment were consistently negative for three of five and two of five animals infected with the Y and Berenice-78 strains, respectively. All ravuconazole-treated dogs consistently had negative serological test results during and until 30 days after treatment, regardless of the therapeutic scheme used. However, after the end of treatment, an increase in specific antibody levels was observed in all treated animals, although the antibody levels were always significantly lower than those of the nontreated control dogs. Despite being unable to induce a parasitological cure, ravuconazole treatment led to significant reductions in the levels of gamma interferon expression and lesions in cardiac tissues in animals infected with the Y strain, while the level of interleukin-10 mRNA expression increased. We conclude that ravuconazole has potent suppressive but not curative activity in the canine model of acute Chagas' disease, probably due to its unfavorable pharmacokinetic properties (half-life, 8.8 h). The longer half-life of ravuconazole in humans (4 to 8 days) makes it a promising drug for assessment for use as chemotherapy in human Chagas' disease.
Eficácia da combinação de ravuconazol ou seu pró-fármaco E1224 com o metabólito sulfona do fexinidazol no tratamento da infecção experimental por Trypanosoma cruzi.
(2014) Mota, Ludmilla Walter Reis; Diniz, Lívia de Figueiredo; Bahia, Maria Terezinha; Caldas, Ivo Santana; Soares, Rodrigo Pedro Pinto; Diniz, Lívia de Figueiredo
O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento com o derivado sulfona do fexinidazol (SfN) em combinação com o E1224 (pró-fármaco do ravuconazol- Rv) na infecção experimental por T. cruzi. Após a determinação dos valores de IC-50 de SfN e Rv sobre a infecção de células H9c2 pela cepa Y, foi determinada a natureza da interação entre esses fármacos in vitro. As células infectadas foram incubadas com os diferentes fármacos isoladamente ou combinados em proporções fixas. SfN e Rv não apresentaram interação in vitro na eliminação de formas amastigotas, resultando em efeito aditivo (média de ΣFIC= 1,08±0,7). Adicionalmente, as combinações de fármacos não induziram citotoxicidade em células H9c2 na ausência de infecção. A partir desses dados foi investigado o efeito in vivo das combinações usando modelo murino de infecção aguda. Nessa etapa camundongos Swiss fêmeas foram inoculados com formas tripomastigotas sanguíneas da cepa Y de T. cruzi. Após a detecção da parasitemia os animais foram tratados com doses subótimas de E1224 (2,5 e 5 mg por Kg de peso corporal-mg/Kg) e fex-sulfona (25 e 50mg/Kg), isoladamente ou em combinação por 20 dias. Foi também avaliado o efeito do tratamento na resposta imune humoral, por meio da detecção de anticorpos IgG anti-T-cruzi aos 180 dias após o tratamento. Os resultados mostraram que todos os tratamentos foram bem tolerados e eficientes em proteger os animais da mortalidade que acometeu 100% dos animais infectados e não tratados. A subdoses de SfN e E1224 quando combinadas foram mais eficientes em induzir cura do que quando usadas em monoterapia. Nos grupos tratados com E1224 nas doses de 2,5 e 5 mg/Kg, foi observada cura em 2/7 (28,5%) e 3/7 (42,8%) dos animais, respectivamente. No caso dos tratamentos com SfN, foi observada reativação natural da parasitemia em todos os animais. De forma interessante, nos grupos de animais tratados com ambas as combinações, 85,7% de cura foi observada, percentual próximo do obtido com a utilização de doses ótimas de cada fármaco. Esses resultados demonstraram o benefício resultante da administração combinada de SfN e E1224 in vivo e indicaram que combinações aditivas in vitro devem ser submetidas a avaliações in vivo.
Fexinidazole : a potential new drug candidate for Chagas disease.
(2012) Bahia, Maria Terezinha; Andrade, Isabel Mayer de; Martins, Tassiane Assíria Fontes; Nascimento, Álvaro Fernando da Silva do; Diniz, Lívia de Figueiredo; Caldas, Ivo Santana; Silva, André Talvani Pedrosa da; Trunz, Bernadette Bourdin; Torreele, Els; Ribeiro, Isabela
Background: New safe and effective treatments for Chagas disease (CD) are urgently needed. Current chemotherapy options for CD have significant limitations, including failure to uniformly achieve parasitological cure or prevent the chronic phase of CD, and safety and tolerability concerns. Fexinidazole, a 2-subsituted 5-nitroimidazole drug candidate rediscovered following extensive compound mining by the Drugs for Neglected Diseases initiative and currently in Phase I clinical study for the treatment of human African trypanosomiasis, was evaluated in experimental models of acute and chronic CD caused by different strains of Trypanosoma cruzi. Methods and Findings: We investigated the in vivo activity of fexinidazole against T. cruzi, using mice as hosts. The T. cruzi strains used in the study were previously characterized in murine models as susceptible (CL strain), partially resistant (Y strain), and resistant (Colombian and VL-10 strains) to the drugs currently in clinical use, benznidazole and nifurtimox. Our results demonstrated that fexinidazole was effective in suppressing parasitemia and preventing death in infected animals for all strains tested. In addition, assessment of definitive parasite clearance (cure) through parasitological, PCR, and serological methods showed cure rates of 80.0% against CL and Y strains, 88.9% against VL-10 strain, and 77.8% against Colombian strain among animals treated during acute phase, and 70% (VL-10 strain) in those treated in chronic phase. Benznidazole had a similar effect against susceptible and partially resistant T. cruzi strains. Fexinidazole treatment was also shown to reduce myocarditis in all animals infected with VL-10 or Colombian resistant T. cruzi strains, although parasite eradication was not achieved in all treated animals at the tested doses. Conclusions: Fexinidazole is an effective oral treatment of acute and chronic experimental CD caused by benznidazolesusceptible, partially resistant, and resistant T. cruzi. These findings illustrate the potential of fexinidazole as a drug candidate for the treatment of human CD.
Increased type 1 chemokine expression in experimental Chagas disease correlates with cardiac pathology in Beagle dogs.
(2010) Guedes, Paulo Marcos da Matta; Veloso, Vanja Maria; Silva, André Talvani Pedrosa da; Diniz, Lívia de Figueiredo; Caldas, Ivo Santana; Matta, Maria Adelaide do Valle; Silva, Juliana Santiago; Chiari, Egler; Galvão, Lúcia Maria da Cunha; Silva, João Santana da; Bahia, Maria Terezinha
Chemokines and chemokine receptors interaction have presented important role in leukocyte migration to specific immune reaction sites. Recently, it has been reported that chemokine receptors CXC (CXCR3) and CC (CCR5) were preferentially expressed on Th1 cells while CCR3 and CCR4 were preferentially expressed on Th2 cells. This study evaluated the mRNA expression of type 1 and type 2 chemokine and chemokine receptors in the cardiac tissue of Beagle dogs infected with distinct genetic groups of Trypanosoma cruzi (Y, Berenice- 78 and ABC strains) during acute and chronic phases. To analyze the correlation between chemokine and chemokine receptors expression and the development of heart pathology, the chronic infected animals were divided into groups, according to the parasite strain and based on the degree of heart damage: cardiac and indeterminate form of Chagas disease. Our results indicated that cardiac type1/2 chemokines and their receptors were partially dependent on the genetic diversity of parasites as well as the polarization of clinical forms. Also, dogs presenting cardiac form showed lower heart tissue mRNA expression of CCL24 (type 2) and higher expression of CCL5, CCL4 and CXCR3 (type 1) when compared with those with indeterminate form of disease. Together, these data reinforce a close-relation between T. cruzi genetic population and the host specific type 1 immune response and, for the first time, we show the distribution of type 1/2 chemokines associated with the development of cardiac pathology using dogs, a well similar model to study human Chagas disease.
Low doses of Simvastatin therapy ameliorate cardiac inflammatory remodeling in Trypanosoma cruzi-Infected dogs.
(2011) Melo, Lilian; Caldas, Ivo Santana; Azevedo, Maíra Araújo; Gonçalves, Karolina Ribeiro; Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Figueiredo, Vivian Paulino; Diniz, Lívia de Figueiredo; Lima, Wanderson Geraldo de; Torres, Rosália Morais; Bahia, Maria Terezinha; Silva, André Talvani Pedrosa da
Chagas cardiomyopathy remodeling is based on the presence of Trypanosoma cruzi in heart tissue and on the complex inflammatory response leading to a myocardium fibrosis and alterations in conductive and functional heart parameters. This study aims to evaluate Simvastatin on the inflammatory response and heart functionality using dogs infected with Y strain of T. cruzi . Animals were treated daily with Simvastatin (20 mg) for 6 months and submitted to clinical and immunopathological evaluations. Simvastatin reduced heart expression and serum levels of interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) but not interleukin-10 (IL-10), possibly favoring blood parasitism but reducing inflammation and fibrosis in the left ventricle and right atrium. Simvastatin also ameliorated ejection fraction, diastolic diameter, and mass index of the left ventricle 6 months after infection. This study suggests that more investigation should be performed on the use of statins as a prophylactic therapy against cardiac remodeling because of their effects on modifying immune response and benefiting functional parameters in dogs with T. cruzi -induced ventricular dysfunctions.