Otimização de derivado triazólico do 2-metoxi-4-propilfenol (di-hidroeugenol) : síntese de novas substâncias, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular.

Abstract

A doença de Chagas ainda afeta cerca de 6 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma doença endêmica em muitos países, sobretudo na América Latina. O tratamento para essa doença no Brasil é restrito a dois fármacos, benznidazol e nifurtimox, ambos com limitações tanto no que diz respeito à toxicidade quanto à sua ineficácia na fase crônica da doença. Os produtos naturais, dentre eles o eugenol e seus derivados, ganham destaque por apresentarem diversas atividades biológicas, incluindo atividade antiparasitária. Além disso, relatos na literatura relacionam derivados contendo um núcleo 1,2,3-triazólico a uma promissora atividade tripanocida, dentre eles um derivado 1,2,3-triazólico do di-hidroeugenol recentemente descoberto por nosso grupo de pesquisas, que apresentou resultados tripanocidas promissores in vitro e in vivo. Estudos de docking molecular realizados no trabalho mostraram uma afinidade desse derivado pela cruzaína, uma enzima lisossomal importante para a sobrevivência do Trypanosoma cruzi no hospedeiro. Somados, esses resultados tornam o derivado citado acima um hit para possíveis modificações moleculares e apontam a enzima cruzaína como um importante alvo molecular do T. cruzi. Diante disso, no presente trabalho foi proposta a otimização deste derivado 1,2,3-triazólico a partir de uma síntese convergente entre diferentes alquilazidas derivadas do eugenol (e seus análogos) com alquilfenóis contendo um alcino terminal, via reação click, além de outras modificações em sua estrutura, que originaram 20 substâncias puras inéditas. Os resultados de docking molecular apontaram, novamente, a enzima cruzaína como um forte candidato a alvo molecular de ação dessas substâncias, principalmente por apresentarem melhores pontuações quando comparadas a dois outros alvos avaliados, tripanotiona redutase e CYP51. Quanto aos resultados da avaliação do potencial tripanocida e citotóxico das substâncias sintetizadas, destacam-se os triazóis 21, 26, 27 e 28, com valores de CI50 abaixo de 53 M (resultado apresentado pela substância protótipo). Dentre elas, a substância 27, derivada do di-hidroeugenol e contendo um grupo nitro, apresentou CI50= 7,32 M e índice de seletividade de 77,62, superior aos valores encontrados para o protótipo e para o benznidazol, neste ensaio.