Efeitos citotóxicos e toxicogenômicos da silibinina em células de câncer de bexiga com diferentes status do gene TP53.

Abstract

A silibinina, um composto natural extraído de frutos e sementes de Silybum marianum, demonstrou propriedades antitumorais em células de câncer de bexiga; no entanto, o papel do gene TP53 nestes efeitos não é claro. Para entender melhor os mecanismos moleculares e antiproliferativos deste composto, células de câncer de bexiga com diferentes status do gene TP53, RT4 (tumor de baixo grau, gene TP53 selvagem), 5637 (grau 2, tumor de alto grau, gene TP53 mutado) e T24 (grau 3, tumor de alto grau, gene TP53 mutado), foram tratadas com silibinina nas concentrações 1; 5; 10; 50; 100 e 150 μM. Vários parâmetros foram avaliados, incluindo citotoxicidade, efeito pró-oxidante, alterações morfológicas, migração celular, progressão do ciclo celular, perfil de metilação global e expressão relativa dos genes HOXB3, c-MYC, PLK1, SMAD4, SRC, HAT, HDAC e RASSF1A. Os resultados mostraram que a silibinina apresentou efeitos citotóxicos e próoxidantes nas três linhagens celulares. A interferência significativa na migração celular e a parada do ciclo celular na fase G2 / M foram observadas em células com o gene TP53 mutado. Além disso, a silibinina induziu hipometilação global de DNA nas células com maior grau de tumor. Para as células TP53 do tipo selvagem, o conteúdo sub-G1 estava presente de forma significativa. Além disso, houve modulação da expressão gênica dos oncogenes responsáveis pelo crescimento celular (SMAD e c-MYC), migração (SRC e HOXB3), cinética do ciclo celular (PLK1), angiogênese (HOXB3) e genes associados a eventos epigenéticos como acetilação de DNA (HAT) e desacetilação (HDAC). Em conclusão, a silibinina inibe a proliferação celular independentemente do status de TP53. Entretanto, os efeitos sobre o ciclo celular, a migração celular e a expressão gênica são dependentes do status de TP53.