Cofatores genéticos e nutricionais associados às lesões pré-neoplásicas na cérvice uterina.

Abstract

Objetivo: Avaliar a associação de lesões pré-neoplásicas da cérvice uterina com polimorfismos das enzimas Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR C677T), Metionina sintase (MS A2756G), Metionina Sintase Redutase (MTRR A66G), Timidilato Sintase (TSER e TS3’UTR), e com os micronutrientes folato e vitamina B12. Métodos: Para avaliação da associação dos cofatores genéticos e nutricionais com as lesões préneoplásicas na cérvice uterina, foram selecionadas 214 mulheres divididas em: (a) Controle (n=120) – mulheres com citologia normal, e (b) Casos (n=94) – mulheres apresentando lesões cervicais préneoplásicas em células escamosas (ASC-US: n=37; LSIL: n=33; HSIL/ASC-H: n=24). Por outro lado, para análise do risco de persistência de alterações citopatológicas de acordo com os polimorfismos genéticos, foram avaliadas 106 participantes: (a) Grupos Remissão (n=66) – mulheres apresentando alteração citopatológica no início do estudo (T1) e citologia normal após seis meses (T2), e (b) Persistência (n=40) – mulheres apresentando lesão cervical pré-neoplásica em T1 e T2. Amostras sanguíneas foram coletadas para dosagem sérica de folato e de vitamina B12, realizada por quimioluminescência. Amostras cervicais foram obtidas para análise citopatológica pelo método de Papanicolaou; detecção e genotipagem do HPV pelas técnicas PCR-RFLP e LAMP; avaliação dos polimorfismos genéticos por PCR-RFLP; e dosagem de folato intracelular cervical por quimioluminescência. O Escore de Risco Genético (GRS) foi calculado para análise de todos os polimorfismos simultaneamente. Resultados: As concentrações medianas de folato intracelular cervical e sérico foram 2,5 ng/mg e 11,9 ng/mL, respectivamente, e menores concentrações deste micronutriente foram observadas em mulheres apresentando lesões cervicais pré-neoplásicas de alto grau (HSIL/ASC-H), embora as diferenças não tenham sido significativas. A concentração sérica mediana de vitamina B12 das participantes desse estudo foi de 274 pg/mL. Observou-se risco elevado de lesões de alto grau em mulheres com baixo nível desse micronutriente se comparado àquelas com níveis altos de vitamina B12 e dos grupos Controle [OR (IC95%): 2,13 (0,67-6,80)], ASC-US [OR (IC95%): 3,53 (0,94- 13,24)] ou LSIL [OR (IC95%): 3,18 (0,78-12,93)]. Em relação aos polimorfismos genéticos, não houve diferença significativa da distribuição dos genótipos e alelos de MTHFR C677T, MS A2756G e TS3’UTR entre os grupos apresentando ou não alteração citopatológica. No entanto, a presença do polimorfismo TS3’UTR foi considerada fator de risco para persistência das lesões cervicais, sendo que os genótipos ins/del e del/del aumentaram o risco de persistência pelos menos três vezes [OR (IC95%): 3,13 (1,21-8,12), p=0,019; OR (IC95%): 5,96 (1,67-21,25), p=0,006 - respectivamente]. A avaliação do risco de lesões pré-neoplásicas na cérvice uterina de acordo com o GRS e os níveis de folato e de vitamina B12, mostrou maior risco de HSIL/ASC-H em mulheres com altos níveis de folato intracelular cervical e com GRS≥3 [OR (IC 95%): 1,85 (0,42-8,11)]. Por outro lado, observou-se risco maior de alterações citológicas de alto grau em mulheres com baixos níveis de vitamina B12 e GRS≥3 [OR (IC 95%): 2,91 (0,46-18,62)]. Conclusão: A presença do polimorfismo TS3’UTR elevou o risco de persistência das lesões cervicais, enquanto os polimorfismos MTHFR C677T e MS A2756G não foram associados a alterações citopatológicas ou ao curso das lesões na cérvice uterina. Altos níveis intracelulares cervicais de folato ou baixos níveis séricos de vitamina B12, associados ao alto número de alterações genéticas, elevaram o risco de lesões cervicais pré-neoplásicas de alto grau. Além disso, a concentração sérica de vitamina B12 também foi associada a aumento do risco de HSIL/ASC-H quando analisada isoladamente.