Copolímeros de D,L-lactídeo e glicidil éteres funcionalizados : síntese, uso em nanoesferas, citotoxicidade e encapsulação de fármaco modelo.

Abstract

O domínio das rotas sintéticas de polímeros biocompatíveis e funcionalizados para acoplamento de diferentes tipos de ligantes são focos de intensas pesquisas. Estes polímeros podem ser associados com bioativos e utilizados na terapêutica e no diagnóstico. A síntese de copolímeros estatísticos a partir da polimerização por abertura de anel do D,L-lactídeo na presença dos comonômeros alil glicidil éter (AGE) e benzil glicidil éter (BGE) permitiu avaliar a inserção destes grupos nas cadeias poliméricas. Os polímeros sintetizados foram caracterizados por ressonância magnética nuclear de hidrogênio e cromatografia de permeação em gel. Foram avaliadas as influências dos comonômeros, das condições de síntese e dos catalisadores utilizados na polimerização. Houve uma relação direta entre maiores quantidades de glicidil éter no meio reacional, maior inserção deste nas cadeias e a obtenção de copolímeros de massas molares mais baixas. O acréscimo do co-catalisador 4-(dimetilamino)piridina associado com o octanoato de estanho não proporcionou maiores inserções dos comonômeros nas cadeias poliméricas quando comparado ao uso isolado do octanoato de estanho. O BGE foi inserido em maior proporção do que o AGE nas cadeias. Foram selecionados para o preparo de nanoesferas por nanoprecipitação os polímeros que apresentaram massas molares próximas (≅ 23.000 g/mol), menores dispersidades (1,1-1,3) e com inserções de comonômeros por cadeia próximas (≅ 2,3 unidades por cadeia). Foram preparadas nanoesferas a partir dos polímeros sintetizados com e sem benznidazol como fármaco modelo. Foi observado um aumento no diâmetro hidrodinâmico médio e diminuição, em módulo, do potencial zeta, com valores de (91 a 92 nm) e (- 25 a - 32 mV), para as nanoesferas brancas, e (94 a 117 nm) e (- 17 a - 21 mV), para as nanoesferas com benznidazol, sendo todas monodispersas. Variações significativas destes parâmetros foram observadas devido à presença de fármaco associado ao vetor em relação às nanoesferas brancas. A porcentagem de encapsulação, eficiência de encapsulação e capacidade de carga das nanoesferas com benznidazol foram significativamente maiores para as nanoesferas de PLA-co-AGE para a formulação com 0,65 mg/mL de benznidazol, sugerindo maior associação do fármaco com este copolímero. As imagens de nanoesferas por microscopia eletrônica de varredura mostraram estruturas com estreita faixa de diâmetro (50 a 120 nm) e forma esférica. O teste de viabilidade celular em cultura de células J774A.1 e Vero evidenciaram uma baixa toxicidade das nanoesferas obtidas com os diferentes polímeros sintetizados mesmo em altas concentrações (500 μg/mL). A partir da obtenção de polímeros funcionalizados, este estudo abre perspectivas para o melhor entendimento da inserção de glicidil éteres em cadeias de poli(D,L-lactídeo) e das relações intermoleculares entre fármacos e polímeros no subsídio de novas alternativas terapêuticas.