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Avaliação da terapia com células tronco mesenquimais da medula óssea na cardiopatia chagásica de cães infectados por Trypanosoma cruzi.
(2019) Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Bahia, Maria Terezinha; Carvalho, Adriana Bastos; Bahia, Maria Terezinha; Roatt, Bruno Mendes; Guedes, Paulo Marcos da Matta; Santos, Silvana Maria Elói; Lima, Wanderson Geraldo de
Neste estudo foi avaliada a eficácia das células-tronco mesenquimais (MSCS) de medula óssea, isoladamente ou em combinação com a terapia convencional para insuficiência cardíaca, no tratamento da cardiopatia chagásica crônica. Cães infectados com a cepa VL-10 de Trypanosoma cruzi foram tratados com MSCs de origem autóloga ou alogeneicas. Os animais receberam, em dose única, por via intravenosa, 5 milhões de células/kg entre 6 a 8 meses após a infecção. Adicionalmente, outros grupos de animais receberam o tratamento farmacológico (enalapril 5mg e carvedilol 3,125mg) associado ou não à terapia celular. A avaliação da função cardíaca foi realizada através de ecocardiografias seriadas (antes e 45, 90 e 180 dias após o tratamento). O efeito da terapia celular na intensidade das lesões teciduais foi avaliado por análise quantitativa de miocardite e fibrose no tecido muscular cardíaco (câmaras cardíacas, ápice e septo interventricular) dos animais necropsiados 6-8 meses após os tratamentos. A função sistólica, avaliada pela fração de ejeção, não apresentou diferença significativa entre os animais dos diversos grupos experimentais ao longo do período avaliado. No entanto, a comparação dos valores de FEVE obtidos antes e seis meses após o tratamento mostra diferentes padrões de evolução da função sistólica entre os animais dos diversos grupos experimentais. Os animais não infectados mantiveram a FEVE acima de 40% durante o período de avaliação. Os animais dos grupos MSCAUT, MSCAUT+TF e TF não apresentaram alterações acentuadas na função sistólica no período de acompanhamento. Por outro lado, entre os animais do grupo MSCALO foi observada a redução da percentagem de animais com disfunção sistólica (55% para 22%). Em contraste, um aumento da percentagem de animais com disfunção sistólica (30% para 60%) foi detectado entre animais infectados e não tratados. Além disso, se apenas animais com disfunção sistólica no período prétratamento forem considerados, uma melhora significativa na função sistólica dos animais tratados com MCSALO, em relação aos animais infectados e não tratados, pode ser observada. Em concordância, o tratamento com MSCs foi capaz de reduzir significativamente a miocardite e a fibrose na maioria das regiões cardíacas avaliadas. Além disso, foi observada a redução da apoptose e o aumento da mitose no átrio direito dos animais tratados com MSCS em relação aos animais infectados e não tratados. Diferentemente, o tratamento farmacológico foi capaz induzir a redução da apoptose, mas não de aumentar a mitose no átrio direito dos animais. Em seguida, foi avaliada a expressão dos fatores de transcrição associados às linhagens de células T efetoras Th1 e Th2. Os resultados desta avaliação mostraram que a infecção por T. cruzi induziu uma expressão aumentada de mRNA dos marcadores de resposta Th1 e Th2 no átrio direito de animais. O perfil de resposta imune induzido pela infecção por T. cruzi não foi alterado pelo tratamento com MSCAUT, MSCAUT+TF ou TF. Por outro lado, expressões reduzidas de mRNA para T-bet, IFN-γ, TNFα, CCL5 / CCR5 e expressão aumentada de mRNA para IL-10 foram detectadas no tecido (átrio direito) dos animais tratados com MSCALO. Em geral, os resultados deste estudo mostraram o efeito benéfico do tratamento da cardiopatia chagásica com MSCs, especialmente com MSCS de origem alogeneica. Entretanto, novos estudos, utilizando um maior número de animais com disfunção sistólica no momento do tratamento, devem ser realizados para confirmar o por T. cruzi.
Echocardiographic measurements in a preclinical model of chronic chagasic cardiomyopathy in dogs : validation and reproducibility.
(2019) Carvalho, Eduardo Butturini de; Ramos, Isalira Peroba Rezende; Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Brasil, Guilherme Visconde; Mello, Debora Bastos; Oti, Martin; Sammeth, Michael; Bahia, Maria Terezinha; Carvalho, Antônio Carlos Campos de; Carvalho, Adriana Bastos
Background: The failure to translate preclinical results to the clinical setting is the rule, not the exception. One reason that is frequently overlooked is whether the animal model reproduces distinctive features of human disease. Another is the reproducibility of the method used to measure treatment effects in preclinical studies. Left ventricular (LV) function improvement is the most common endpoint in preclinical cardiovascular disease studies, while echocardiography is the most frequently used method to evaluate LV function. In this work, we conducted a robust echocardiographic evaluation of LV size and function in dogs chronically infected by Trypanosoma cruzi. Methods and Results: Echocardiography was performed blindly by two distinct observers in mongrel dogs before and between 6 and 9 months post infection. Parameters analyzed included end-systolic volume (ESV), end-diastolic volume (EDV), ejection fraction (EF), and fractional shortening (FS). We observed a significant LVEF and FS reduction in infected animals compared to controls, with no significant variation in volumes. However, the effect of chronic infection in systolic function was quite variable, with EF ranging from 17 to 66%. Using the cut-off value of EF ≤ 40%, established for dilated cardiomyopathy (DCM) in dogs, only 28% of the infected dogs were affected by the chronic infection. Conclusions: The canine model of CCC mimics human disease, reproducing the percentage of individuals that develop heart failure during the chronic infection. It is thus mandatory to establish inclusion criteria in the experimental design of canine preclinical studies to account for the variable effect that chronic infection has on systolic function.
Influência do tratamento com benznidazol na resposta imune celular e na miocardite de cães infectados por Trypanosoma cruzi.
(2014) Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Bahia, Maria Terezinha; Bahia, Maria Terezinha; Guedes, Paulo Marcos da Matta; Bezerra, Frank Silva
A cardiopatia chagásica crônica (CCC) afeta aproximadamente 30% dos 8 milhões de indivíduos infectados pelo Trypanosoma cruzi. Mesmo considerando que o infiltrado inflamatório, rico em células Th1, desempenha um papel crucial na CCC, pouco se sabe sobre os fatores que controlam a migração de células inflamatórias para o miocárdio na CCC. Neste estudo foi analisada a expressão do mRNA para citocinas, quimiocinas/receptores e fatores de transcrição relacionados às respostas tipo Th1 e Th2 presentes no tecido muscular cardíaco de cães infectados pelas cepas Berenice-78 (susceptível ao benznidazol) e VL-10 (resistente ao benznidazol) durante as fases aguda e crônica da infecção. Para analisar a influência do tratamento com benznidazol no padrão de resposta imune os animais foram divididos nos seguintes grupos experimentais: (i) animais infectados, (ii) animais tratados e curados, (iii) animais tratados e não curados, (iv) animais não infectados. Nossos resultados mostraram que durante a fase aguda da infecção pelo T. cruzi foi observada uma intensa inflamação do tecido muscular cardíaco associada a uma resposta tipo-Th1 predominante. A evolução para a fase crônica da doença conduziu a uma redução significativa da inflamação, pois nesta fase foi detectado um número significativamente menor de núcleos celulares em relação à fase aguda (p<0,05) tanto nos animais infectados pela cepa VL-10 (301,26±30,69 núcleos celulares na fase aguda e 243,78±20,56 na fase crônica), quanto naqueles infectados pela cepa Berenice-78 (277,45±55,44 núcleos celulares na fase aguda e 198,65±15,46 na fase crônica). A redução do processo inflamatório foi associado com a redução na detecção de mRNA para fatores de transcrição, quimiocinas/receptores relacionados às respostas Th1, Th2 e Th17. Adicionalmente foi demonstrado que o tratamento específico induz, no caso de cura parasitológica, uma redução da inflamação associada com a ausência de detecção de fatores relacionados à resposta tipo Th1, mostrando que estas avaliações podem ser importantes para o controle de cura da infecção pelo T. cruzi, demonstrando assim, o benefício do tratamento bem sucedido.
Low doses of Simvastatin therapy ameliorate cardiac inflammatory remodeling in Trypanosoma cruzi-Infected dogs.
(2011) Melo, Lilian; Caldas, Ivo Santana; Azevedo, Maíra Araújo; Gonçalves, Karolina Ribeiro; Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Figueiredo, Vivian Paulino; Diniz, Lívia de Figueiredo; Lima, Wanderson Geraldo de; Torres, Rosália Morais; Bahia, Maria Terezinha; Silva, André Talvani Pedrosa da
Chagas cardiomyopathy remodeling is based on the presence of Trypanosoma cruzi in heart tissue and on the complex inflammatory response leading to a myocardium fibrosis and alterations in conductive and functional heart parameters. This study aims to evaluate Simvastatin on the inflammatory response and heart functionality using dogs infected with Y strain of T. cruzi . Animals were treated daily with Simvastatin (20 mg) for 6 months and submitted to clinical and immunopathological evaluations. Simvastatin reduced heart expression and serum levels of interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) but not interleukin-10 (IL-10), possibly favoring blood parasitism but reducing inflammation and fibrosis in the left ventricle and right atrium. Simvastatin also ameliorated ejection fraction, diastolic diameter, and mass index of the left ventricle 6 months after infection. This study suggests that more investigation should be performed on the use of statins as a prophylactic therapy against cardiac remodeling because of their effects on modifying immune response and benefiting functional parameters in dogs with T. cruzi -induced ventricular dysfunctions.
Myocardial scars correlate with eletrocardiographic changes in chronic Trypanosoma cruzi infection for dogs treated with Benznidazole.
(2013) Caldas, Ivo Santana; Guedes, Paulo Marcos da Matta; Santos, Fabiane Matos dos; Diniz, Lívia de Figueiredo; Martins, Tassiane Assíria Fontes; Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Azevedo, Maíra Araújo; Lima, Wanderson Geraldo de; Nascimento Neto, Raimundo Marques do; Torres, Rosália Morais; Silva, André Talvani Pedrosa da; Bahia, Maria Terezinha
objectives The cardiac form of Chagas disease is evidenced by a progressive cardiac inflammation that leads to myocarditis, fibrosis and electrocardiographic (ECG) conduction abnormalities. Considering these characteristics, the aim of this study was to prospectively evaluate the early ECG changes in dogs that were experimentally inoculated with Benznidazole (Bz)-susceptibly (Berenice-78) and Bz-resistant (VL-10, and AAS) Trypanosoma cruzi strains and, later, evaluate the efficacy of Bz treatment for preventing these ECG alterations. methods Electrocardiographic changes of treated and untreated animals were prospectively evaluated for up to 270 days after infection, at which point collagen (right atrium) quantification was performed. results All infected dogs had a high intensity of heart fibrosis (4616.00 ± 1715.82 collagen ⁄ 74931 lm2 in dogs infected with Berenice-78 strain, 5839.2 ± 1423.49 collagen ⁄ 74931 lm2 in infected by AAS and 6294.40 ± 896.04 collagen ⁄ 74931 lm2 in animals infected with VL-10 strain), while 78.57% of all infected dogs showed ECG alterations. Bz Therapy reduced or prevented fibrosis in Bz-susceptible Berenice-78 (2813.00 ± 607.13 collagen ⁄ 74931 lm2) and Bz-resistant AAS strains (4024 ± 1272.44 collagen ⁄ 74931 lm2), coincident with only 10% de ECG alterations at 270 days. However, in those animals infected with a Bz-resistant VL-10 strain, specific treatment did not alter collagen deposition (6749.5 ± 1596.35 collagen ⁄ 74931 lm2) and there was first atrioventricular block and chamber overload at 120 and 270 days after infection, with 75% abnormal ECG exams. conclusions These findings indicate that an effective antiparasitic treatment in the early stage of Chagas disease can lead to a significant reduction in the frequency and severity of the parasite-induced cardiac disease, even if parasites are not completely eliminated.
Parasitaemia and parasitic load are limited targets of the aetiological treatment to control the progression of cardiac fibrosis and chronic cardiomyopathy in Trypanosoma cruzi-infected dogs.
(2019) Caldas, Ivo Santana; Menezes, Ana Paula de Jesus; Diniz, Lívia de Figueiredo; Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Novaes, Rômulo Dias; Caldas, Sérgio; Bahia, Maria Terezinha
It is still unclear whether the progression of acute to chronic Chagas cardiomyopathy is predominantly associated with the limited efficacy of aetiological chemotherapy, or with the pharmacological resistance profiles and pathogenicity of specific Trypanosoma cruzi strains. Thus, we tested the hypothesis that parasitic load could be a limited target of aetiological chemotherapy to prevent chronic cardiomyopathy in dogs infected by different T. cruzi strains. Animals were infected with benznidazole-susceptible (Berenice-78) and -resistant (VL-10 and AAS) strains of T. cruzi. A quantitative real-time PCR strategy was developed to comparatively quantify the parasite load of the three different strains using a single standard curve. For dogs infected with the VL-10 strain, benznidazole treatment reduced cardiac parasitism during the acute phase of infection. However, similar parasite load and collagen deposition were detected in the myocardium of treated and untreated animals in the chronic phase of the infection. In animals infected with the AAS strain, benznidazole reduced parasite load, myocarditis and type III collagen deposition in the acute phase. However, increased type III collagen deposition was verified in the chronic phase. Dogs infected with the Berenice-78 strain showed a parasitological cure and no evidence of myocardial fibrosis. Parasitic load and cardiac fibrosis presented no correlation in acute or chronic phases of T. cruzi infection. Our findings in a canine model of Chagas disease suggest that parasite burden is a limited predictor for disease progression after treatment and show that benznidazole, although not inducing parasitological cure, is able to prevent total fibrosis in the early stages of infection, as well as complete prevention of cardiac damage when it eliminates parasites at the onset of infection.
The entrance route : oral, mucous, cutaneous, or systemic has a marked influence on the outcome of Trypanosoma cruzi experimental infection.
(2022) Gonçalves, Karolina Ribeiro; Mazzeti, Ana Lia; Nascimento, Alvaro Fernando da Silva do; Lacerda, Jéssica Mara Castro; Paiva, Nívia Carolina Nogueira de; Mathias, Fernando Augusto Siqueira; Reis, Alexandre Barbosa; Caldas, Sérgio; Bahia, Maria Terezinha
In recent decades, the oral infection of Trypanosoma cruzi has gathered increased attention due to frequent outbreaks that can lead to more severe clinical signs than those usually found in the areas of vector transmission. This study addresses the main routes of infection using metacyclic trypomastigotes (MT) and blood trypomastigotes (BT). Herein, BALB/c mice were infected with the Colombian (TcI) strain via intraperitoneal (IP), oral, intragastric (IG), ocular (OC) and cutaneous (CT) routes with 106 culture-derived MT or BT. Parasitemia was intermittent and low in animals inoculated with MT, in contrast, high parasitemia levels were found in BT-mice. A tropism for the muscles was observed in oral or IG infection with BT. Differently, the parasite was widely distributed in the tissues of mice infected with MT. However, the intensity of the inflammation infiltrating the tissues was higher in oral or IG infection with BT. Animals inoculated with BT via the IG route had similar serum levels of IFN-γ and smaller IL-10 compared to those infected with MT via the IG route. TNF-α levels were higher in the serum from BT-animals, which could explain the higher intensity of heart inflammation in these animals. Our results suggest that the infective form and the route of infection differentially modulated the outcome of Trypanosoma cruzi mice infection.