Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas.

Abstract

A doença de Chagas é uma infecção grave causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, através do contato direto com as fezes dos insetos vetores (triatomíneos ou barbeiros). Essa doença acomete cerca de 9,8 a 11 milhões de pessoas em 21 países da América Latina. A principal forma de tratamento dessa doença ainda se baseia no uso de dois fármacos, o benzonidazol e o nifurtimox, que, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais graves, e algumas vezes, enfrentam resistência por parte dos protozoários. Com isso, existe uma necessidade de novos estudos objetivando a produção de moléculas com atividade tripanocida para o tratamento da doença de Chagas. A utilização de produtos naturais como fontes de novas estruturas, para a produção de novos fármacos a serem utilizados no tratamento de diversas doenças, tem despertado grande interesse nos últimos anos. Uma classe de moléculas que tem chamado bastante atenção nos últimos anos são as cumarinas, família de compostos heterocíclicos oxigenados, presentes em plantas ou de origem sintética. O grande interesse sobre estes compostos é devido à sua atividade biológica contra diferentes patologias, tais como, leishmaniose, malária, doença de Chagas, dentre outras. Neste trabalho foram sintetizados dezoito cumarinas através de organocatálise carbeno N-heterocíclica (NHC), sendo quinze inéditas. Foram realizados estudos de ancoramento molecular dos compostos com a enzima triosefosfato isomerase (TIM) humana e tripanossomal, além, de estudo in sílico dos parâmetros físico-químicos. As cumarinas obtidas foram submetidas a ensaio biológico in vitro frente às formas intracelulares do Trypanossoma cruzi, com o objetivo de serem futuros precursores no tratamento da doença de Chagas. Dentre os dezessete compostos testados, dez se mostraram mais ativos que o fármaco de referência benzonidazol, sendo que o composto (76) foi o mais ativo contra T. cruzi, condizente com o estudo de ancoramento molecular, no qual o mesmo composto apresentou forte interação com a enzima TIM de T. cruzi (-144,45 kcal.mol-1). O composto (64) foi o mais seletivo da série, com índice de seletividade superior a 262,3. Considerando o conjunto de resultados obtidos, a maior parte dos compostos se mostraram promissores candidatos a ensaios in vivo. Novos estudos devem ser realizados para estabelecer relações de estrutura/atividade e determinar o mecanismo de ação dos compostos mais ativos.