Avaliação da eficácia do fármaco Dissulfiram® em curar camundongos Swiss infectados com o Trypanosoma cruzi.

Abstract

A doença de Chagas (DCh) é causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Desde o final da década de 1960 e início da década de 1970 os fármacos Benznidazol (BZ) e Nifurtimox são as únicas opções para o tratamento, entretanto, esses fármacos estão associados a uma série de efeitos indesejáveis e apresentam baixa eficácia na fase crônica. Nesse sentido, a busca por fármacos mais eficazes e que apresentem baixa toxicidade se faz necessária. Testes in vitro demonstraram que o fármaco Dissulfiram® (DS) diminui a atividade especifica da enzima mitocôndrial delta-1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenasse (TcP5CDH) do parasito, a segunda enzima da via oxidativa de prolina. Isto sugere que a interferência no metabolismo de prolina resultaria numa diminuição da viabilidade do parasito. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do DS em camundongos infectados com as cepas Y e VL-10 do T. cruzi. Para cumprir com o objetivo, 290 camundongos Swiss foram divididos em quatro grupos: Não infectados, Infectados com a cepa Y do T. cruzi e tratados/avaliados na fase aguda; Infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados/avaliados na fase aguda; e infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados/avaliados na fase crônica da infecção. O tratamento foi realizado em dose única diária por 20 dias, sendo os esquemas terapêuticos: BZ (100mg/Kg), BZ (50mg/Kg), DS (50mg/Kg), DS (25mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (50mg/Kg + 50mg/Kg), BZ + DS (100mg/Kg + 25mg/Kg) e BZ + DS (50mg/Kg + 25mg/Kg). Os parâmetros avaliados foram: parasitemia, taxa de sobrevida, cura parasitológica, parasitismo tecidual, processo inflamatório e fibrose no coração e cólon, concentração de óxido nítrico, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase no soro, estresse oxidativo no fígado dos animais infectados com a cepa Y do T. cruzi e propriedades físico químicas. Em todos os grupos experimentais, os animais tratados com DS apresentaram área sob a curva de parasitemia significativamente maior quando comparado aos demais grupos e taxa de sobrevida menor que 100%. No grupo infectado com a cepa Y do T. cruzi, a associação BZ + DS (100mg/Kg + DS 50mg/Kg) apresentou 100% de sobrevida, a maior taxa de cura parasitológica e diminuiu significativamente o processo inflamatório no tecido muscular cardíaco quando comparado ao grupo tratado apenas BZ 50mg/Kg. Nos animais infectados com a cepa VL-10 do T. cruzi e tratados tanto na fase aguda quanto na fase crônica, ocorreu redução do processo inflamatório e formação de fibrose na camada muscular do cólon dos animais tratados com DS. Já a associação BZ+DS (100mg/Kg +50mg/Kg) apresentou área de fibrose no tecido cardíaco significativamente menor quando comparado aos demais grupos. Desta forma, a eficácia do DS é dose, cepa e tecido dependentes. A associação BZ+DS (100mg/Kg+50mg/Kg) apresentou os melhores resultados. São necessários mais estudos com o objetivo de desenvolver um fármaco que apresente além do efeito tripanocida e baixa toxicidade, características físicoquímicas ideais para alcançar todos os órgãos-alvo da doença.