Novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas com benznidazol : eficácia, farmacocinética, farmacocinética populacional e relação farmacocinética/farmacodinâmica no modelo camundongo.

Abstract

O presente estudo avaliou a eficácia, farmacocinética (PK), biodistribuição (BD), dose proporcionalidade (DP), farmacocinética populacional (POPPK) e a relação entre a farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) de novas estratégias terapêuticas com benznidazol (BNZ) em camundongos Swiss. O estudo foi dividido em dois capítulos. O capítulo I determina a eficácia de diferentes abordagens terapêuticas utilizando BNZ frente à infecção com diferentes cepas do Trypanosoma cruzi. O capítulo II analisa a PK e a BD do BNZ, utilizando-se da POPPK desse fármaco em camundongos sadios. No capítulo I foi avaliada a eficácia terapêutica do BNZ em três abordagens: na Abordagem I a eficácia do tratamento com BNZ nas doses de 40 e 20 mg/kg/dia por 20 dias durante a infecção aguda (IA) e crônica (IC) pela cepa Y; na Abordagem II a eficácia do tratamento com complexos nanoconjugados de benznidazol:ciclodextrina (BNZ:HPβCD) nas doses de 40 e 20 mg/kg/dia por 20 dias durante a IA pela cepa Y e na Abordagem III a eficácia do tratamento com BNZ nas doses de 100 e 40 mg/kg/dia por 20 e 40 dias durante a IA pela cepa Y e durante a IA e IC pelas cepas Be-78 e VL-10. Nas duas primeiras abordagens, os resultados mostram que o tratamento durante a IA pela cepa Y com as doses de 40 e 20 mg/kg/dia de BNZ e BNZ:HPβCD é capaz de suprimir a parasitemia e prevenir a mortalidade, mas não demonstra capacidade de cura. Por outro lado, o tratamento com BNZ 40 mg/kg/dia por 20 dias durante a IC curou 100% dos camundongos. Na terceira sequência de experimentos, os animais infectados pela cepa Be-78 e tratados com BNZ 100 mg/kg/dia por 20 dias ou 40 dias e BNZ 40 mg/kg/dia por 40 dias na IA apresentaram porcentagem de cura semelhantes (100 e 87%). Já na IC, o tratamento com BNZ 100 mg/kg/dia por 20 dias e BNZ 40 mg/kg/dia por 40 dias mostrou 75 e 86% de cura, respectivamente. Os camundongos na IA pela cepa Y apresentaram falha terapêutica quando tratados com BNZ em dose reduzida e eficácia de 75 e 87% quando tratados com a dose de 100 mg/kg/dia por 20 e 40 dias, respectivamente. Por fim, o tratamento com BNZ 100 mg/kg/dia por 40 dias em camundongos infectados pela cepa VL-10 possibilitou a cura de 12% na IA e 62% na IC. Na dose de 40 mg/kg/dia por 40 dias (IC), o tratamento apresentou 25% de cura. Dessa forma, a primeira parte desse trabalho demonstrou que a IC mostra-se ser mais facilmente tratável e a resposta terapêutica ao BNZ parece não ser dose-dependente. No capítulo II foi realizado um estudo de PK, BD, DP e POPPK dos tratamentos com BNZ nas doses de 100 e 40 mg/kg/dia por 20 e 40 dias e 200 mg/kg/dia por 20 dias. Amostras de sangue, cérebro, cólon, coração e fígado foram coletadas em 0,16; 0,33; 0,5; 1; 2; 3; 6 e 12 h após a administração oral do fármaco. A análise de POPPK foi realizada empregando o programa NONMEN v.7. O modelo monocompartimental com absorção de primeira ordem e eliminação linear foi o que melhor descreveu a PK do BNZ. A ASC e Cmax são doseproporcionais, confirmando a linearidade na PK do BNZ. O BNZ se distribui de maneira ampla sendo encontrado, em todos os órgãos analisados, com exceção do fígado. A exposição ao BNZ no cérebro, cólon e coração são dose–proporcionais. A razão de penetração tecidual foi de 4˗26% dependendo do tratamento realizado, o que permite inferir uma limitada e errática BD do fármaco. O modelo não-linear de efeitos mistos demonstrou ser preciso e com capacidade preditiva adequada para análise de POPPK do BNZ. A dose e tempo de tratamento não influenciam os parâmetros farmacocinéticos populacionais do BNZ em camundongos. O clearance sofre influência alométrica da co-variável peso. Não foi possível estabelecer uma relação direta entre a PK/PD.