Síntese e avaliação biológica de 3,5-diarilisoxazóis : potenciais agentes quimioterápicos antimicrobianos e antichagásicos.

Abstract

A Tripanossomíase americana, também conhecida como doença de Chagas, está incluída na lista de Doenças Tropicais Negligenciadas e é endémico em 21 países latino-americanos. Os dois fármacos atualmente disponíveis para o tratamento da doença de Chagas são nifurtimox e benzonidazol e ambos resultam em muitos efeitos colaterais significativos. A doença é a chamada "doença negligenciada" porque os mercados de saúde em países afetados são insuficientes para atrair a indústria farmacêutica a investir em pesquisa e desenvolvimento. Assim, o maior obstáculo para o tratamento da doença tem sido a descoberta e desenvolvimento de novas entidades químicas capazes de atender esse déficit em inovação. O estudo descrito neste trabalho envolve a síntese e avaliação biológica de isoxazóis 3,5-diarilsubstituídos, pois os isoxazóis são uma classe relevante de compostos orgânicos comprovados biologicamente, como evidenciado pela sua presença na estrutura orgânica que compreendem muitos medicamentos aprovados no mercado atualmente. Embora os isoxazóis apresentem atividades biológicas como antiproliferativos, anticancerígenos e antimicrobianos, eles não foram totalmente explorados para as suas atividades antiparasitárias. Partindo de 2-hidroxiacetofenonas e cloretos de benzoíla, as flavonas foram obtidas em três etapas; a esterificação, o Rearranjo Baker-Venkataraman e, finalmente, a desidratação / ciclização de 1,3-dicetonas para fornecer flavonas na penúltima etapa da nossa rota sintética. Infelizmente, não foi possível evitar a formação de uma mistura isomérica de isoxazóis. A presença de grupos doadores de elétrons na flavona favorece a reação de formação de um isoxazol de interesse. A mistura isomérica de isoxazóis foram alquiladas e purificadas para proporcionar 27 produtos, dos quais 19 são inéditos. Os melhores resultados de CIM contra bactérias gram-positivas S. aureus e L. monocytogenes foi <1,77 μM, bactérias gram-negativas E. coli 40,88 μM e para P. rettgeri, 7,02 μM foram os melhores resultados. No caso de o fungo C. albicans o isoxazol mais ativo resultou num valor de CIM de 5,91 μM. O isoxazol mais ativo contra as formas amastigota e tripomastigota de T. cruzi foi ligeiramente mais potente do que o medicamento atual, o benzonidazol, 3,37 μM.