Alterações de parâmetros cardiovasculares e envolvimento dos receptores AT2 na CVLM sobre a pressão arterial, induzidas por atividade física de baixa intensidade em ratos com hipertensão renovascular.

Abstract

A atividade física de baixa intensidade tem sido utilizada como tratamento coadjuvante e não farmacológico da hipertensão arterial. O bulbo ventrolateral caudal (CVLM) atua promovendo inibição sobre a área ventrolateral rostral (RVLM). Na hipertensão parece haver uma inabilidade dos neurônios da CVLM em contrabalancear o aumento da atividade pressora intrínseca dos neurônios da RVLM. O modelo experimental de hipertensão renovascular 2R1C caracteriza-se por apresentar altos níveis de renina e angiotenisna II (Ang II). Neste estudo avaliamos o envolvimento do sistema renina angiotensina (SRA) no controle da pressão arterial (PA), na sensibilidade da bradicardia reflexa e a reatividade dos neurônios da CVLM para Ang II (100 nL de uma solução 380 µM) e para o antagonista específico de receptor de Ang II, AT2, PD123319 (100 nL de uma solução 678 µM) em ratos sedentários ou ativos normotensos e com hipertensão renovascular (2R1C). Ratos Fisher (150 a 200 g) foram anestesiados com cetamina (50 mg/ kg. ip) e xilazina (5 mg/ kg, ip) para produção da hipertensão 2R1C ou fictícia (Sham) e foram separados em dois grupos, sedentários e submetidos à atividade física aeróbica de baixa intensidade (natação) por quatro semanas com 1 hora de duração, 5 dias na semana. A PA foi mensurada durante as quatro semanas de treino tanto nos animais ativos como nos sedentários através do método de pletismografia de cauda. 30 dias após as cirurgias, os animais 2R1C e Sham (sedentários e ativos) foram anestesiados com uretana (1,2 g/ kg, ip), posicionados em aparelho estereotáxico para exposição do bulbo e instrumentados para registro da pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC). A sensibilidade da bradicardia reflexa foi avaliada através da injeção (i.v.) de fenilefrina. Ao final dos experimentos os animais eram sacrificados por decaptação e coletados cérebro, rins, coração e músculos. Uma parte destes órgãos era pesada (peso seco corrigido pela massa corpórea do animal) e outra parte era enviada para análise histológica. Os valores de PA avaliados por pletismografia de cauda mostraram que a PA dos ratos 2R1C sedentários (105 ± 2 mmHg, n=11) e 2R1C ativos (118 ± 4 mmHg, n=17) foram significativamente superiores aos dos animais Sham sedentários (93 ± 3 mmHg, n=12) já na primeira semana após a realização das cirurgias (2R1C e Sham) e também durante a segunda e terceira semanas seguintes. Na quarta semana após a realização das cirurgias os valores de PA dos animais hipertensos sedentários (153 ± 6 mmHg, n=11) e ativos (129 ± 4 mmHg, n=17) foram superiores aos apresentados pelos animais Sham sedentários (103 ± 3 mmHg, n=12). Porém, no grupo 2R1C ocorreu uma redução significativa entre os valores de PA no grupo ativo quando comparados aos animais hipertensos sedentários. 8 O percentual de redução do rim clipado foi semelhante entre os ratos 2R1C sedentários (-27 ± 7 %, n=5) e os ratos 2R1C ativos (-39 ± 9 %, n=8) e maiores em relação aos animais Sham. A análise histológica das estruturas renais do rim esquerdo (clipado) mostra que as alterações patológicas como esclerose glomerular e inflamação presentes no grupo Sham sedentário foram reduzidas no grupo Sham ativo. Já os ratos 2R1C ativos apresentaram congestão, degeneração tubular focal, fibrose, inflamação e dilatação tubular, reduzidos em relação ao grupo 2R1C sedentários. Com relação à análise histológica do rim direito (não-clipado), no grupo Sham ativo, foi observada redução da congestão, esclerose glomerular e inflamação e um aumento da degeneração tubular focal e dilatação tubular quando comparado com os animais do grupo Sham sedentário. De forma semelhante, no grupo 2R1C ativo houve aumento da degeneração tubular focal, esclerose glomerular e inflamação e redução na congestão e fibrose quando comparamos com os animais do grupo 2R1C sedentários. O peso seco do coração dos animais dos grupos 2R1C (sedentário e ativo) e Sham ativo foram estatisticamente similares e maiores do que o peso seco do coração dos animais Sham sedentários. Porém, foi observado um aumento significativo do peso seco dos ventrículos nos animais 2R1C sedentários e ativos que não ocorreu nos ratos Sham ativos. A análise histológica das estruturas cardíacas mostrou uma redução na degeneração dos cardiomiócitos e um espessamento excêntrico da parede ventricular nos ratos Sham ativos quando comparados com os animais Sham sedentários. No grupo 2R1C ativo foi observada uma redução no espessamento da parede ventricular e vascular e uma redução na fibrose e um aumento na degeneração e inflamação ventricular focal em comparação aos ratos 2R1C sedentários. Os ratos 2R1C sedentários apresentaram ingestão aumentada de água até a quarta semanas após a cirurgia, sendo que atividade física reduziu esta ingestão na quarta semana da cirurgia (2R1C ativos). Já, os animais do grupo Sham ativo apresentaram ingestão aumentada de água somente durante a primeira e segunda semanas de natação. Os níveis séricos de uréia foram significativamente maiores nos animais ativos (Sham e 2R1C). A PAM basal dos ratos 2R1C sedentários (161 ± 13,5 mmHg; n=5) foi significativamente maior que a PAM basal dos ratos Sham sedentários (105 ± 4,3 mmHg; n=6). O exercício físico reduziu significativamente a PAM no grupo 2R1C ativo (127 ± 6 mmHg; n=7) sendo que estes valores foram estatisticamente diferentes da PAM basal dos ratos 2R1C sedentários e Sham (sedentários e ativos). Os valores basais de FC não foram significativamente diferentes no grupo Sham ativo em comparação aos ratos Sham sedentários (400 ± 13 bpm; n=6). Contudo, no grupo 2R1C ativo, a FC basal (375 ± 8 bpm; n=7) foi significativamente menor que a FC basal no grupo 2R1C sedentário (407 ± 12 bpm; n=5). A bradicardia reflexa nos ratos 2R1C sedentários foi significativamente menor em comparação aos ratos Sham sedentários (0,36 ± 0,07 ms/ mmHg, n=6). Não houve diferença significativa na bradicardia reflexa nos ratos Sham (ativos ou sedentários). Ao contrário, no grupo 2R1C ativo houve um aumento significativo na bradicardia reflexa (0,2 ± 0,03 ms/ mmHg, n=7) em comparação aos ratos 2R1C sedentários (0,09 ± 0,03 ms/ mmHg; n=5). A sensibilidade barorreflexa no grupo 2R1C ativo foi similar ao grupo Sham ativo (0,33 ± 0,03 ms/ mmHg, n=7). A Ang II microinjetada na CVLM induziu uma diminuição significativa da PAM nos grupos 2R1C similar à observada no grupo Sham (-13 ± 1 mmHg, n=6; ratos sedentários e - 13 ± 2 mmHg, n=7; ratos ativos). Surpreendentemente, o antagonista de receptores AT2 para Ang II, PD123319, na CVLM produziu efeito hipotensor nos ratos 2R1C sedentários (- 10 ± 1 mmHg) significativamente diferentes em comparação a microinjeçãos de salina (-5 ± 1 mmHg, n=5). De forma diferente, em ratos 2R1C ativos o efeito depressor do PD123319 na CVLM foi similar ao observado após microinjeção de salina. No grupo Sham (sedentário e ativo) o efeito hipotensor produzido pelo PD123319 na CVLM foi similar ao efeito produzido pela salina. O efeito hipotensor da Ang II na CVLM foi bloqueado pela microinjeção do PD123319 na CVLM em todos os grupos. Os resultados de nosso estudo mostram que a atividade física aeróbica de baixa intensidade provoca uma diminuição na PAM basal, restaura a bradicardia barorreflexa e não altera a responsividade à Ang II na CVLM em ratos com hipertensão 2R1C. Nossos dados, por outro lado, mostram alterações na responsividade do receptor AT2 na CVLM que parecem estar envolvidas nos efeitos cardiovasculares da atividade física de baixa intensidade e importantes vias do SRA que podem participar na homeostase cardiovascular e na adaptação do exercício físico sobre a hipertensão renovascular.