Nanocápsulas de poli-&-caprolactona contendo halofantrino : desenvolvimento, caracterização e estudo da cardiotoxicidade.

Abstract

A malária é uma das infecções parasitárias mais importantes do mundo. A malária severa é uma forma complicada de infecção pelo Plasmodium falciparum onde administração intravenosa de agentes antimaláricos é necessária. O halofantrino (Hf) poderia ser uma alternativa para o tratamento da malária porque é um fármaco ativo contra cepas de P. falciparum resistentes à cloroquina. Porém, é freqüentemente associado com o prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma. No presente trabalho, o Hf base foi associado a carreadores coloidais nanoestruturados, conhecidos como nanocápsulas (NCs), as quais são constituídas por um núcleo oleoso envolvido por polímero biodegradável, a poli--caprolactona. O índice de polidispersão e o diâmetro médio das partículas foram determinados por espectroscopia de correlação de fótons (PCS) e a medida do potencial zeta por mobilidade eletroforética. A morfologia e a organização estrutural foram avaliadas pela técnica de microscopia de força atômica (MFA), buscando analisar e entender possíveis alterações induzidas pela associação do fármaco a essas nanoestruturas. O principal objetivo desse trabalho foi avaliar as alterações eletrocardiográficas, principalmente o prolongamento do intervalo QT e as alterações de pressão arterial, em ratos Wistar sadios ou infectados com Plasmodium berghei, após a administração i.v. de uma dose única, especialmente alta (100 e 150 mg/kg) de halofantrino associado às nanocápsulas (NC-Hf) ou solução de cloridrato de halofantrino (Hf.HCl). O diâmetro médio das NCs brancas obtido por MFA variou de 222 a 550 nm, enquanto o diâmetro médio dessa mesma amostra determinado por PCS foi de 245 nm. O diâmetro médio das NC-Hf, determinado por MFA, foi 475  153 nm e 309  97 nm para 0,1 e 1,0 mg Hf/mL de suspensão coloidal. A análise dos dados mostrou que o diâmetro das NCs é muito maior que a altura, apresentando uma relação diâmetro/altura de aproximadamente 10. A dose aguda letal (DL 100) observada experimentalmente foi de 200 mg/kg para o grupo que recebeu Hf.HCl enquanto a DL 50 calculada foi 154 mg/kg. A DL100 para NC-Hf foi 300 mg/kg, e os animais morreram em tempos superiores quando comparados com Hf.HC e a DL 50 calculada para NC-Hf foi 249 mg/kg. Foi observado, nos experimentos de avaliação da cardiotoxicidade a curto prazo, que o Hf induziu um prolongamento dose-dependente dos intervalos QT e PR do ECG, porém, este efeito foi significativamente reduzido (P < 0,001) quando o Hf foi administrado associado às nanocápsulas. O Hf.HCl induziu uma bradicardia pronunciada, seguida por uma redução contínua da freqüência cardíaca e hipotensão severa que levaram os animais à morte. Nenhuma alteração nos parâmetros cardiovasculares foi observada nos animais que receberam as soluções controle: veículo do Hf livre ou excipientes das NCs em intervalos de tempo e volumes equivalentes. O Hf associado às NCs reduziu o prolongamento do intervalo QT de 77% e 85%, 5 min após a administração de 100 e 150 mg/kg, respectivamente. A avaliação a longo prazo demonstrou aumentos equivalentes para o intervalo QT e QTc quando Hf foi administrado como NC-Hf na dose de 150 mg/kg comparada com a mesma dose do Hf livre até 30 minutos, observando uma alteração máxima somente 2 horas depois da injeção. Entretanto, as NC-Hf induziram uma toxicidade menos pronunciada, uma vez que todos os animais sobreviveram durante todo o período experimental. Por outro lado, o Hf.HCl induziu morte em 83% dos animais, 30 min após a administração. Foi observada alteração do intervalo QT, 24 horas após a administração de NC-Hf a qual poderia ser atribuída ao Hf acumulado nas células do sistema fagocítico mononuclear. A avaliação da cardiotoxicidade em ratos infectados com Plasmodium berghei demonstrou que a NC-Hf induziu variações dos parâmetros cardiovasculares semelhante ao Hf.HCl, indicando que em animais infectados, as NC estariam disponibilizando o fármaco para interação com as células cardíacas de maneira semelhante à solução de Hf.HCl. Porém, em todos os experimentos realizados, em animais sadios ou infectados foi observado que, provavelmente, a encapsulação do Hf alterou sua distribuição no organismo, pois a resposta farmacológica foi alterada.