Aplicação de farmacometria na análise sequencial da farmacocinética pré-clínica do Benznidazol em modelo murino.

Abstract

A doença de Chagas foi descoberta há mais de cem anos e ainda é um problema de saúde pública mundial, já que o potencial terapêutico do Nifurtimox (NFX) e Benznidazol (BNZ), únicos medicamentos usados para o tratamento da doença ainda é muito limitado. O foco deste trabalho é o BNZ, único fármaco utilizado no Brasil. Além dos diversos efeitos colaterais e limitações, a complexidade da doença torna a eficácia terapêutica do BNZ bastante variável. Ainda que existam estudos farmacocinéticos pré-clínicos, eles são escassos ou insuficientes para responder a tantos questionamentos para elucidar os problemas relacionados ao BNZ. Por isso, o presente trabalho teve como objetivo realizar uma análise sequencial da farmacocinética pré-clínica do benznidazol no baço, pulmão e rim de camundongos sadios submetidos a diferentes esquemas terapêuticos, envolvendo a farmacometria, também conhecida como modelagem e simulação (M&S). A distribuição do BNZ do plasma para os tecidos foi avaliada a partir do modelo farmacocinético em camundongos previamente disponível e considerado como compartimento central ao qual foram sequencialmente incluídos os dados de concentração nos tecidos, que foram então parametrizados como compartimentos periféricos. As estimativas foram conduzidas por modo de estimação condicional de primeira ordem com interação implementado no software NONMEN v.7.5.0 e os resumos, testes estatísticos, estruturação dos dados e elaboração de gráficos foram realizados com auxílio do software R. A confiabilidade do nosso modelo de farmacocinética populacional (popPK) do BNZ foi validada pela ferramenta de verificação preditiva visual (Visual Predictive Check - VPC) com correção de predições e variância do BNZ nos tecidos de camundongos obtidos após 1000 simulações. O ajuste do modelo das estimativas aos dados observados foi avaliado por gráficos de qualidade de ajuste (Goodness Of Fit - GOF), que relacionam valores preditos versus observados individuais e populacional para cada tecido, assim como resíduos ponderados condicionais (CWRES) versus concentrações populacionais preditas e CWRES versus tempo. Apenas a distribuição para o baço e rim apresentou variabilidade inter-individual (IIV) no volume de distribuição dos tecidos. Os intervalos das predições VPC são espessos e se sobrepõem, devido a amostragem esparsa nos dados de tecidos. Porém são poucas as inadequações entre as concentrações observadas e simuladas. Apesar de apresentar algumas estimativas com CWRES pronunciados devido a outliers, a maioria das concentrações teciduais preditas estão próximas das observadas, demonstrando a boa adequação do modelo aos dados. Apesar da natureza esparsa dos dados, o erro residual padrão das estimativas é como o esperado. A distribuição do BNZ não ocorre de forma uniforme, mas aparenta ser dose dependente. O clearance (Q) do pulmão é de 9.40x10-4 (L/h), do baço e rim Q=0.292 e 0.051 (L/h), respectivamente. O Cmax do pulmão é de 79.49 μg/mL, seguido pelo baço com Cmax=5.66 μg/mL e rim com Cmax= 2.46 μg/mL. Quanto à AUC0- 12h, o pulmão exibe 926.7 μg∙h/mL, o baço e rim, AUC 0-12h=16.76 e 9.62 μg∙h/mL. Nossos dados evidenciam a necessidade de ajustes na formulação, concentrações ou na frequência da tomada do fármaco durante o tratamento para que a distribuição seja mais homogênea e alcance concentrações tripanocidas em todos os tecidos.