Navegando por Autor "Hilário, Flaviane Francisco"

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Chimeric protein−protein interface inhibitors allow efficient inhibition of type III secretion machinery and pseudomonas aeruginosa virulence.
(2019) Ngo, Tuan Dung; Ple, Sophie; Thomas, Aline; Barette, Caroline; Fortuné, Antoine; Bouzidi, Younès; Fauvarque, Marie-Odile; Freitas, Rossimiriam Pereira de; Hilário, Flaviane Francisco; Attree, Ina; Wong, Yung-Sing; Faudry, Eric
Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) is an opportunistic pathogen naturally resistant to many common antibiotics and acquires new resistance traits at an alarming pace. Targeting the bacterial virulence factors by an antivirulence strategy, therefore, represents a promising alternative approach besides antibiotic therapy. The Type III secretion system (T3SS) of P. aeruginosa is one of its main virulence factors. It consists of more than 20 proteins building a complex syringe-like machinery enabling the injection of toxin into host cells. Previous works showed that disrupting interactions between components of this machinery efficiently lowers the bacterial virulence. Using automated target-based screening of commercial and in-house libraries of small molecules, we identified compounds inhibiting the protein–protein interaction between PscE and PscG, the two cognate chaperones of the needle subunit PscF of P. aeruginosa T3SS. Two hits were selected and assembled using Split/Mix/Click chemistry to build larger hybrid analogues. Their efficacy and toxicity were evaluated using phenotypic analysis including automated microscopy and image analysis. Two nontoxic hybrid leads specifically inhibited the T3SS and reduced the ex vivo cytotoxicity of bacteria and their virulence in Galleria mellonella.
Crossing of the cystic barriers of Toxoplasma gondii by the fluorescent coumarin tetra-cyclopeptide.
(2021) Dard, Céline; Leforestier, Baptiste; Hilário, Flaviane Francisco; Traoré, Mohamed Dit Mady; Lespinasse, Marie-Ange; Pérès, Basile; Molina, Marie-Carmen; Freitas, Rossimiriam Pereira de; Milet, Anne; Maubon, Danièle; Wong, Yung-Sing
FR235222 is a natural tetra-cyclopeptide with a strong inhibition effect on histone deacety- lases, effective on mammalian cells as well as on intracellular apicomplexan parasites, such as Toxo- plasma gondii, in the tachyzoite and bradyzoite stages. This molecule is characterized by two parts: the zinc-binding group, responsible for the binding to the histone deacetylase, and the cyclic tetrapeptide moiety, which plays a crucial role in cell permeability. Recently, we have shown that the cyclic tetrapeptide coupled with a fluorescent diethyl-amino-coumarin was able to maintain properties of cellular penetration on human cells. Here, we show that this property can be extended to the crossing of the Toxoplasma gondii cystic cell wall and the cell membrane of the parasite in its bradyzoite form, while maintaining a high efficacy as a histone deacetylase inhibitor. The investigation by molecular modeling allows a better understanding of the penetration mechanism.
Identificação e avaliação da toxicidade de subprodutos de fármacos formados pelo tratamento secundário de águas por fotólise, fotocatálise, ozonização e cloração.
(2018) Quaresma, Amanda de Vasconcelos; Afonso, Robson José de Cássia Franco; Afonso, Robson José de Cássia Franco; Canela, Maria Cristina; Moreira, Renata Pereira Lopes; Hilário, Flaviane Francisco; Teixeira, Mônica Cristina
Contaminantes de preocupação emergente, em especial a classe dos fármacos e produtos de higiene pessoal (PPCP), tornaram-se um novo problema ambiental por serem constantemente encontrados em compartimentos aquáticos. Devido ao alto consumo, PPCP são continuamente introduzidos no esgoto e a sua remoção nos processos de tratamento de águas residuais pode ser baixa. Como resultado, eles são encontrados em águas superficiais que podem ser captadas para produzir água potável. Embora os PPCP sejam encontrados em concentrações traços (μg/L – ng/L), eles têm sido amplamente estudados devido aos riscos que podem representar ao meio ambiente. Assim, torna-se necessário aplicar tecnologias de tratamento adicionais para remover PPCP da água potável. Cloração tradicional e processos oxidativos avançados têm sido estudados para a remoção de PPCP de águas. Porém, somente análises físico-químicas são incapazes de prever as propriedades tóxicas das soluções de água tratada e ensaios de toxicidade são fundamentais. Desta forma, o objetivo deste estudo foi investigar a degradação de três fármacos (atenolol, cimetidina e dexametasona) por processos oxidativos. Foram realizados quatro processos oxidativos diferentes por 30 minutos: cloração (NaClO = 10 mg/L); ozonização (O3 = 8 mg/L); fotocatálise (TiO2 = 120 mg/L e luz UV-C) e fotólise (luz UV-C). As taxas de mineralização foram determinadas pelo teor de carbono orgânico total. A eficiência de remoção e a identificação e caracterização dos subprodutos formados foram realizadas por espectrometria de massas de baixa resolução (MS) e de alta resolução (HRMS). Avaliou-se a toxicidade aguda das soluções tratadas pelo ensaio de MTT utilizando células do hepatocarcinoma humano (HepG2). Pelo software ECOSAR, concentrações de toxicidade aguda e crônica foram preditas de acordo com a estrutura dos subprodutos identificados. Para os três fármacos foram obtidas baixas taxas de mineralização (até 25 %) e altas taxas de remoção (superiores a 30 %) após os tratamentos oxidativos. Esses valores indicam que a remoção dos fármacos ocorre por transformação em subprodutos recalcitrantes. A inspeção dos espectros de massas permitiu a elucidação dos subprodutos. No tratamento do atenolol foram identificados 12 subprodutos. Pelo ensaio de MTT, foi observada uma diminuição da viabilidade celular, mas as soluções não foram consideradas tóxicas. Pelo software ECOSAR, apenas o subproduto ATE-238 foi considerado prejudicial para Daphnid e algas verdes, possivelmente pela presença de um grupo aldeído na estrutura. No tratamento oxidativo da cimetidina foram identificados 7 subprodutos. No ensaio de MTT as soluções tratadas não foram consideradas tóxicas. Pelo software ECOSAR, o subproduto CIM-97 foi considerado prejudicial para os três níveis tróficos estudados, provavelmente pela presença de um grupo imidazol na estrutura. Após o tratamento da dexametasona foram formados 16 subprodutos. A solução tratada por cloração, apenas na concentração de 1,00 mg/L, foi considerada tóxica para células HepG2, pois houve uma diminuição significativa da viabilidade celular. Neste tratamento, foi identificado o subproduto formado pela cloração da dexametasona. Pelo software ECOSAR, 7 subprodutos foram considerados tóxicos em relação à toxicidade aguda e/ou crônica e 3 foram considerados muito tóxicos. A toxicidade pode ser devido à interação entre os subprodutos e o receptor de glicocorticoide dos organismos testados. Os resultados obtidos neste estudo podem auxiliar na tomada de decisão em relação a tratamentos de água potável, pois demonstrou que análises químicas e de toxicidade devem ser realizadas para garantir a segurança ambiental dos processos de degradação aplicados.
Síntese e avaliação anti T. cruzi e antimicrobiana de derivados do Xilitan.
(2016) Elias, Paula Regina; Taylor, Jason Guy; Hilário, Flaviane Francisco; Viana, Gustavo Henrique Ribeiro; Humberto, Jorge Luiz
A Doença de chagas, ou Tripanossomíase Americana, é uma infecção causada pelo protozoário Tripanossoma cruzi (T. cruzi). Na América Latina, essa doença acomete cerca de 18 milhões de pessoas e no Brasil, aproximadamente 3 milhões de indivíduos encontram-se infectados com o T. cruzi. O tratamento da doença de chagas é feito através do emprego dos fármacos Benzonidazol ou Nifurtimox e objetiva erradicar a infecção ainda na sua fase aguda, onde a eficácia de cura pelos medicamentos é cerca de 70%. Na fase crônica, o potencial de cura por esses medicamentos cai para cerca de 20%, o que reforça a necessidade de se encontrar fármacos que possam atuar sobretudo na fase crônica da doença. O tratamento de doenças infecciosas causadas por bactérias e fungos também continua a ser um desafio para a saúde pública. Apesar de existirem inúmeros antibióticos disponíveis para uso clínico, a resistência dos micro-organismos a esses agentes quimioterapêuticos, nas últimas décadas, reforça a necessidade substancial de novas classes de agentes antimicrobianos com novos mecanismos de ação ou que sejam mais seguros e mais eficazes do que os já existentes. Neste trabalho, foi realizada a síntese de uma série de derivados de (±) 3,5-O-isopropidileno-1,4-xilitan, um anidropentitol obtido a partir da ciclização catalisada por ácido do xilitol, um conhecido álcool de açúcar, utilizado como adoçante na indústria de alimentos. Os derivados de xilitan foram obtidos por meio de reações de substituição nucleofílica bimolecular (SN2) para obtenção de derivado mesilado, reações de esterificação e O-alquilação e reações de cicloadição CuAAC, (reação “click”) para a síntese de 1,2,3-triazóis derivados de xilitan. A maioria dos compostos sintetizados foram submetidos a ensaios in vitro para a avaliação das suas atividades biológicas (anti T. cruzi e antimicrobiana). O derivado de xilitan mais potente contra T. cruzi foi um éster de aril sulfonato contendo um grupo nitro no anel aromático cujo valor de CI50 foi 2.69 μM e ligeiramente mais ativo do que Benzonidazol. No caso da atividade antimicrobiana, muitos dos derivados xilitan foram mediamente ativos contra diferentes estirpes bacterianas e fúngica. Em particular, o éster de boronato e alguns triazóis derivados de xilitan exibiram seletividade interessante para determinadas estirpes e outros não. Os resultados foram muito promissores e novos estudos devem ser realizados para estabelecer relações de atividade estruturais e determinar o mecanismo de ação, a fim de otimizar os melhores candidatos.
Síntese e investigação fotofísica de difluoroboro flavanonas inéditas.
(2020) Ariza Paez, Elida Betania; Taylor, Jason Guy; Hilário, Flaviane Francisco; Hilário, Flaviane Francisco; Taylor, Jason Guy; Carneiro, Vânia Maria Teixeira; Gil, Laurent Frédéric
Os complexos β-dicetonatos de difluoroboro são altamente luminescentes apresentando várias propriedades como forte fluorescência, tanto em solução quanto no estado sólido, e grandes coeficientes de extinção molar. Devido às suas ricas propriedades óticas, estes compostos mostram amplas aplicações em diversas áreas dentro da química sintética e a eletrônica orgânica como em automontagens e aplicações em biossensores, bio-imagens e dispositivos optoeletrônicos. O fácil e rápido processo de síntese faz ainda mais atrativo o desenvolvimento deste tipo de compostos, pois permite obter uma grande variedade de moléculas com diferentes padrões de substituição. São amplamente conhecidos os estudos de síntese dos compostos derivados de β-dicetonatos assim como também suas propriedades óticas, mas no caso das flavanonas não existem trabalhos relatados na literatura. Portanto, no presente trabalho o objetivo foi sintetizar uma série de novas difluoroboro-flavanonas e estudar suas propriedades foto-físicas por diferentes técnicas de emissão como fluorescência estacionaria e fluorescência resolvida no tempo. O mecanismo de síntese empregado foi baseado na reação de condensação de Claisen para a obtenção de β-dicetonas substituídas e subsequentemente as flavanonas, a partir das quais foram obtidas as difluoroboro-flavanonas inéditas, por meio da reação de complexação entre as flavanonas sintetizadas e o BF3.Et2O. Os estudos foto-físicos por meio das técnicas de absorção na região do UV-visível, emissão por fluorescência estacionaria e fluorescência resolvida no tempo permitiram obter os valores de rendimento quântico em solução, sendo o composto 57 o mais fluorescente na presença de CHCl3 como solvente, Φ=0,75012. Além disso, cada molécula analisada apresentou só um tempo de decaimento em cada solvente o que significa que na solução a emissão observada foi devida somente a um processo de decaimento e, portanto, só uma espécie é responsável pela emissão de fluorescência. Foram feitos também os cálculos experimentais dos níveis de energia HOMO e LUMO por meio da técnica de voltametria cíclica, sendo os valores similares entre os compostos obtidos e estudados.
Síntese, modelagem molecular e avaliação da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas.
(2018) Coelho, Gleicekelly Silva; Taylor, Jason Guy; Taylor, Jason Guy; Carneiro, Vânia Maria Teixeira; Hilário, Flaviane Francisco
A doença de Chagas é uma infecção grave causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, através do contato direto com as fezes dos insetos vetores (triatomíneos ou barbeiros). Essa doença acomete cerca de 9,8 a 11 milhões de pessoas em 21 países da América Latina. A principal forma de tratamento dessa doença ainda se baseia no uso de dois fármacos, o benzonidazol e o nifurtimox, que, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais graves, e algumas vezes, enfrentam resistência por parte dos protozoários. Com isso, existe uma necessidade de novos estudos objetivando a produção de moléculas com atividade tripanocida para o tratamento da doença de Chagas. A utilização de produtos naturais como fontes de novas estruturas, para a produção de novos fármacos a serem utilizados no tratamento de diversas doenças, tem despertado grande interesse nos últimos anos. Uma classe de moléculas que tem chamado bastante atenção nos últimos anos são as cumarinas, família de compostos heterocíclicos oxigenados, presentes em plantas ou de origem sintética. O grande interesse sobre estes compostos é devido à sua atividade biológica contra diferentes patologias, tais como, leishmaniose, malária, doença de Chagas, dentre outras. Neste trabalho foram sintetizados dezoito cumarinas através de organocatálise carbeno N-heterocíclica (NHC), sendo quinze inéditas. Foram realizados estudos de ancoramento molecular dos compostos com a enzima triosefosfato isomerase (TIM) humana e tripanossomal, além, de estudo in sílico dos parâmetros físico-químicos. As cumarinas obtidas foram submetidas a ensaio biológico in vitro frente às formas intracelulares do Trypanossoma cruzi, com o objetivo de serem futuros precursores no tratamento da doença de Chagas. Dentre os dezessete compostos testados, dez se mostraram mais ativos que o fármaco de referência benzonidazol, sendo que o composto (76) foi o mais ativo contra T. cruzi, condizente com o estudo de ancoramento molecular, no qual o mesmo composto apresentou forte interação com a enzima TIM de T. cruzi (-144,45 kcal.mol-1). O composto (64) foi o mais seletivo da série, com índice de seletividade superior a 262,3. Considerando o conjunto de resultados obtidos, a maior parte dos compostos se mostraram promissores candidatos a ensaios in vivo. Novos estudos devem ser realizados para estabelecer relações de estrutura/atividade e determinar o mecanismo de ação dos compostos mais ativos.
Synthesis of an uncharged tetra-cyclopeptide acting as a transmembrane carrier : enhanced cellular and nuclear uptake.
(2017) Hilário, Flaviane Francisco; Traoré, Mohamed Dit Mady; Zwick, Vincent; Berry, Laurence; Pires, Claudia A. Simões; Cuendet, Muriel; Fantozzi, Nicolas; Freitas, Rossimiriam Pereira de; Maynadier, Marjorie; Wein, Sharon; Vial, Henri; Wong, Yung-Sing
A small uncharged cyclopeptide scaffold inspired by a natural product and designed to undergo postfunctionalizations was used as a new transmembrane vector. A bioactive and fluorescent triazole aminocoumarin was bound to this carrier to facilitate its moving across cell and subcellular membranes, and this led to an increase in its cell toxicity.
Synthesis of xylitan derivatives and preliminary evaluation of in vitro trypanocidal activity.
(2016) Elias, Paula Regina; Coelho, Gleicekelly Silva; Xavier, Viviane Flores; Sales Júnior, Policarpo Ademar; Romanha, Alvaro José; Murta, Silvane Maria Fonseca; Carneiro, Cláudia Martins; Camilo, Nilton Soares; Hilário, Flaviane Francisco; Taylor, Jason Guy
A series of novel xylitan derivatives derived from xylitol were synthesized using operationally simple procedures. A xylitan acetonide was the key intermediate used to prepare benzoate, arylsulfonate esters and 1,2,3-triazole derivatives of xylitan. These compounds were evaluated for their in vitro anti-Trypanosoma cruzi activity against trypomastigote and amastigote forms of the parasite in T. cruzi-infected cell lineages. Benznidazole was used as positive control against T. cruzi and cytotoxicity was determined in mammalian L929 cells. The arylsulfonate xylitan derivative bearing a nitro group displayed the best activity of all the compounds tested, and was slightly more potent than the reference drug benznidazole. The importance of the isopropylidene ketal moiety was established and the greater lipophilicity of these compounds suggests enhancement in cell penetration.
Synthesis, photophysical and electrochemical properties of novel and highly fluorescent difluoroboron flavanone β-diketonate complexes.
(2020) Ariza Paez, Elida Betania; Curcio, Sergio Fernando; Neme, Natália Paz; Matos, Matheus J. S.; Correa, Rodrigo de Souza; Pereira, Fabio Junio; Hilário, Flaviane Francisco; Cazati, Thiago; Taylor, Jason Guy
Difluoroboron β-diketonates complexes are highly luminescent with extensive properties such as their fluorescence both in solution and in solid state and their high molar extinction coefficients. Due to their rich optical properties, these compounds have been studied for their applications in organic electronics such as in self-assembly and applications in biosensors, bio-imaging and optoelectronic devices. The easy and fast synthesis of difluoroboron β-diketonate (BF2dbm) complexes makes their applications even more attractive. Although many different types of difluoroboron β-diketonates complexes have been studied, the cyclic flavanone analogues of these compounds have never been reported in the literature. Therefore, the present work aims to synthesize difluouroboron flavanone β-diketonate complexes, study their photophysical and electrochemical properties and assess their suitability for applications in optoelectronic devices. The synthesis was based on a Baker–Venkataraman reaction which initially provided substituted diketones, which were subsequently reacted with aldehydes to afford the proposed flavanones. The complexation was achieved by reacting flavanones and BF3. Et2O and in total 9 novel compounds were obtained. A representative difluoroboron flavanone complex was subjected to single crystal X-ray diffraction to unequivocally confirm the chemical structure. A stability study indicated only partial degradation of these compounds over a few days in a protic solvent at elevated temperatures. Photophysical studies revealed that the substituent groups and the solvent media significantly influence the electrochemical and photophysical properties of the final compounds, especially the molar absorption coefficient, fluorescence quantum yields, and the band gap. Moreover, the compounds exhibited a single excitedstate lifetime in all studied solvent. Computational studies were employed to evaluate ground and excited states properties and carry out DFT and TDDFT level analysis. These studies clarify the role of each state in the experimental absorption spectra as well as the effect of the solvent.