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Síntese e avaliação anti T. cruzi e antimicrobiana de derivados do Xilitan.
(2016) Elias, Paula Regina; Taylor, Jason Guy; Hilário, Flaviane Francisco; Viana, Gustavo Henrique Ribeiro; Humberto, Jorge Luiz
A Doença de chagas, ou Tripanossomíase Americana, é uma infecção causada pelo protozoário Tripanossoma cruzi (T. cruzi). Na América Latina, essa doença acomete cerca de 18 milhões de pessoas e no Brasil, aproximadamente 3 milhões de indivíduos encontram-se infectados com o T. cruzi. O tratamento da doença de chagas é feito através do emprego dos fármacos Benzonidazol ou Nifurtimox e objetiva erradicar a infecção ainda na sua fase aguda, onde a eficácia de cura pelos medicamentos é cerca de 70%. Na fase crônica, o potencial de cura por esses medicamentos cai para cerca de 20%, o que reforça a necessidade de se encontrar fármacos que possam atuar sobretudo na fase crônica da doença. O tratamento de doenças infecciosas causadas por bactérias e fungos também continua a ser um desafio para a saúde pública. Apesar de existirem inúmeros antibióticos disponíveis para uso clínico, a resistência dos micro-organismos a esses agentes quimioterapêuticos, nas últimas décadas, reforça a necessidade substancial de novas classes de agentes antimicrobianos com novos mecanismos de ação ou que sejam mais seguros e mais eficazes do que os já existentes. Neste trabalho, foi realizada a síntese de uma série de derivados de (±) 3,5-O-isopropidileno-1,4-xilitan, um anidropentitol obtido a partir da ciclização catalisada por ácido do xilitol, um conhecido álcool de açúcar, utilizado como adoçante na indústria de alimentos. Os derivados de xilitan foram obtidos por meio de reações de substituição nucleofílica bimolecular (SN2) para obtenção de derivado mesilado, reações de esterificação e O-alquilação e reações de cicloadição CuAAC, (reação “click”) para a síntese de 1,2,3-triazóis derivados de xilitan. A maioria dos compostos sintetizados foram submetidos a ensaios in vitro para a avaliação das suas atividades biológicas (anti T. cruzi e antimicrobiana). O derivado de xilitan mais potente contra T. cruzi foi um éster de aril sulfonato contendo um grupo nitro no anel aromático cujo valor de CI50 foi 2.69 μM e ligeiramente mais ativo do que Benzonidazol. No caso da atividade antimicrobiana, muitos dos derivados xilitan foram mediamente ativos contra diferentes estirpes bacterianas e fúngica. Em particular, o éster de boronato e alguns triazóis derivados de xilitan exibiram seletividade interessante para determinadas estirpes e outros não. Os resultados foram muito promissores e novos estudos devem ser realizados para estabelecer relações de atividade estruturais e determinar o mecanismo de ação, a fim de otimizar os melhores candidatos.
Synthesis of xylitan derivatives and preliminary evaluation of in vitro trypanocidal activity.
(2016) Elias, Paula Regina; Coelho, Gleicekelly Silva; Xavier, Viviane Flores; Sales Júnior, Policarpo Ademar; Romanha, Alvaro José; Murta, Silvane Maria Fonseca; Carneiro, Cláudia Martins; Camilo, Nilton Soares; Hilário, Flaviane Francisco; Taylor, Jason Guy
A series of novel xylitan derivatives derived from xylitol were synthesized using operationally simple procedures. A xylitan acetonide was the key intermediate used to prepare benzoate, arylsulfonate esters and 1,2,3-triazole derivatives of xylitan. These compounds were evaluated for their in vitro anti-Trypanosoma cruzi activity against trypomastigote and amastigote forms of the parasite in T. cruzi-infected cell lineages. Benznidazole was used as positive control against T. cruzi and cytotoxicity was determined in mammalian L929 cells. The arylsulfonate xylitan derivative bearing a nitro group displayed the best activity of all the compounds tested, and was slightly more potent than the reference drug benznidazole. The importance of the isopropylidene ketal moiety was established and the greater lipophilicity of these compounds suggests enhancement in cell penetration.