Navegando por Autor "Barreto, Rubem Figueiredo Sadok Menna"

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Influência da origem do tripomastigota e da via de inoculação na evolução da infecção da cepa Colombiana de Trypanosoma cruzi em camundongos BALB/c.
(2018) Gonçalves, Karolina Ribeiro; Bahia, Maria Terezinha; Caldas, Sérgio; Andrade, Luciana de Oliveira; Toledo, Max Jean de Ornelas; Vieira, Paula Melo de Abreu; Barreto, Rubem Figueiredo Sadok Menna; Bahia, Maria Terezinha
A doença de Chagas, causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, é uma doença negligenciada que afeta cerca de 6 a 7 milhões de pessoas no mundo, especialmente na América Latina. O T. cruzi pode ser transmitido pelas vias vetorial, oral, transfusional, congênita, dentre outras. Nas últimas décadas tem sido dada maior atenção à infecção oral, devido a ocorrência de frequentes surtos de transmissão oral, especialmente na região Amazônica. Nestes surtos foram observados sinais clínicos bem diferentes e mais severos dos encontrados usualmente nas áreas de transmissão vetorial. Neste contexto, é de extrema relevância o estudo da influência da via de inoculação na evolução da fase aguda da infecção por T. cruzi visando o melhor entendimento da evolução clinica mais grave e da maior taxa de mortalidade observada em indivíduos infectados pela via oral. Este estudo avaliou a taxa de infecção, a carga parasitária, as lesões teciduais, aspectos da resposta imune celular e humoral de animais inoculados através das vias oral, intragástrica, cutânea, ocular e intraperitoneal com tripomastigotas metacíclicos (TM) obtidos de cultura acelular ou tripomastigotas sanguíneos (TS) da cepa colombiana. Esta cepa, pertence à DTU (Unidades Taxonômicas Distintas) TcI, que tem sido associada à surtos agudos de doença de Chagas. Os resultados mostraram que a infecção de camundongos BALB/c por TS induz uma maior parasitemia em relação aos TM, considerando a mesma via de inoculação. De forma diferente, na quantificação do parasitismo por qPCR em amostras de tecidos (coração, baço, fígado, músculo esquelético, bochecha, língua, estômago, jejuno, colón e cérebro) foi detectado, de maneira geral, parasitismo tecidual mais intenso nas amostras coletadas de animais inoculados com TM em relação à TS, considerando a mesma via de inoculação. O parasitismo foi mais intenso e frequente nos tecidos musculares cardíaco e esquelético dos animais inoculados com TS. Entre os animais inoculados com TM o parasito foi detectado em todos os tecidos avaliados, sendo a maior carga parasitária detectada no fígado e no baço, com exceção dos animais inoculados com TM via cutânea, onde o parasitismo foi detectado esporadicamente e em baixos níveis em todos os tecidos analisados. De forma interessante, o parasito foi detectado com maior frequência no cérebro dos animais inoculados com TM em relação à TS, tendo sido detectado em 42 a 100% dos animais inoculados com TM pelas diferentes vias e em no máximo 30% dos animais que receberam TS. Em seguida foi analisada, quantitativamente, a intensidade da inflamação nos tecidos cardíaco, hepático e esplênico dos animais. Apesar do parasitismo mais intenso detectado nos animais infectados por TM, a intensidade da inflamação nestes tecidos foi maior, de forma geral, nos animais inoculados com TS, especialmente naqueles inoculados via IP. Estes resultados estão de acordo com os maiores níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias, IFN-γ e TNF-α detectados nestes animais aos 15 dias após a infecção. Os níveis das citocinas IFN-γ e TNF-α permaneceram significativamente maiores nos animais inoculados por TS e TM aos 30 dias após a infecção, em relação aos animais do grupo controle não infectado, em concordância com o aumento da intensidade da inflamação nos diferentes tecidos analisados neste período. De forma geral, os resultados deste estudo mostraram uma marcada influência da via de inoculação e da origem do tripomastigota na infecção de camundongos, tendo sido detectado maior parasitismo sanguíneo, lesões teciduais mais intensas e maiores níveis séricos das citocinas IFN-γ e TNF-α nos animais inoculados com TS, em contraste com um parasitismo tecidual mais intenso e mais frequente (especialmente no cérebro) dos animais que receberam TM, considerando a mesma via de inoculação.
Phenotypic screening of novel aromatic amidines against Trypanosoma cruzi.
(2016) Silva, Marianne Rocha Simões; Gama, Aline Nefertiti Silva da; Araújo, Julianna Siciliano de; Batista, Marcos Meuser; Silva, Patrícia Bernardino da; Bahia, Maria Terezinha; Barreto, Rubem Figueiredo Sadok Menna; Pavão., Beatriz Philot; Green, Julius; Farahay, Abdelbaset A.; Kumar, Arvind; Boykin, David Wilson; Soeiro, Maria de Nazaré Correia
The current treatment of Chagas disease (CD), based on nifurtimox and benznidazole (Bz), is unsatisfactory. In this context, we performed the phenotypic in vitro screening of novel mono- and diamidines and drug interaction assays with selected compounds. Ten novel amidines were tested for their activities against bloodstream trypomastigote (BT) and amastigote forms of Trypanosoma cruzi (Y and Tulahuen strains) and their toxicities for mammalian host cells (L929 cells and cardiac cells). Seven of 10 molecules were more active than Bz against BT, with the most active compound being the diamidine DB2267 (50% effective concentration [EC50] 0.23 M; selectivity index 417), which was 28-fold more active and about 3 times more selective than the standard drug. Five of the six monoamidines were also more active than Bz. The combination of DB2267 and DB2236 in fixed-ratio proportions showed an additive effect (sum of fractional inhibitory concentrations<4) on BT. Interestingly, when intracellular forms were exposed to DB2267, its activity was dependent on the parasite strain, being effective (EC50 0.87 0.05 M) against a discrete typing unit (DTU) II strain (strain Y) but not against a representative DTU VI strain (strain Tulahuen) even when different vehicles ( -cyclodextrin and dimethyl sulfoxide) were used. The intrinsic fluorescence of several diamidines allowed their uptake to be studied. Testing of the uptake of DB2236 (inactive) and DB2267 (active) by amastigotes of the Y strain showed that the two compounds were localized intracellularly in different compartments: DB2236 in the cytoplasm and DB2267 in the nucleus. Our present data encourage further studies regarding the activities of amidines and provide information which will help with the identification of novel agents for the treatment of CD.